国产成色视频在线播放_日本毛色视频网了_夜夜夜高潮夜夜爽的视频_无码一区免费不卡

全國熱線:400 0087 916

english
中文 English

資訊中心

北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2016年版)(征求意見稿)

2016-02-03 5752

北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2016年版)
(征求意見稿)


本原則適用于指導(dǎo)北京市第二類體外診斷試劑檢測方法等效性臨床研究,對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和參比系統(tǒng)的選擇、樣本要求、臨床實(shí)驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等提出了一般性要求。申請(qǐng)人應(yīng)在完成產(chǎn)品分析性能評(píng)估、擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后,方可申請(qǐng)?jiān)摦a(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)。臨床評(píng)價(jià)開始前,申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及使用目的,確定臨床評(píng)價(jià)的項(xiàng)目和方法,制定合理可靠的臨床評(píng)價(jià)方案。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)國家相關(guān)法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求合理評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性。
一、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇
臨床評(píng)價(jià)開始前,申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與申報(bào)產(chǎn)品相適應(yīng)的條件及能力。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)符合以下要求:
(一)應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)驗(yàn)室(簡稱實(shí)驗(yàn)室)應(yīng)符合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2006〕73號(hào))的要求,并優(yōu)先考慮經(jīng)中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)(CNAS)依據(jù)《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則》(CNAS-CL02等同ISO15189)或《檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》(CNAS-CL01等同ISO17025)認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室。
(二)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有完善的室內(nèi)質(zhì)控程序,并應(yīng)優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上室間質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)專業(yè)結(jié)果合格的實(shí)驗(yàn)室。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,并有措施保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
(三)實(shí)驗(yàn)室的檢測人員應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)(項(xiàng)目負(fù)責(zé)人至少具有相關(guān)專業(yè)中級(jí)或以上技術(shù)職稱)。
(四)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有能力提供臨床評(píng)價(jià)所需的各類樣本。
(五)臨床試驗(yàn)必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。
二、參比檢測系統(tǒng)的選擇
以下將申報(bào)產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)稱為考核系統(tǒng),所選擇的對(duì)照檢測系統(tǒng)稱為參比系統(tǒng)。
(一)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)保證所用檢測系統(tǒng)的完整性和有效性??己讼到y(tǒng)和對(duì)照系統(tǒng)的主要分析性能指標(biāo)(如準(zhǔn)確性、精密度、線性范圍等)應(yīng)滿足臨床要求。
(二)參比系統(tǒng)的試劑、儀器、校準(zhǔn)品均應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證;考核系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證或與考核試劑同步注冊(cè),且進(jìn)度基本一致。
(三)參比系統(tǒng)應(yīng)選擇與考核產(chǎn)品方法學(xué)原理相同(如同為酶聯(lián)免疫反應(yīng)、同為化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)等)或相似的,其方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品。
(四)對(duì)于定量產(chǎn)品,參比試劑的性能技術(shù)指標(biāo)(如線性范圍、精密度等)應(yīng)與考核試劑近似或更優(yōu),兩者的參考區(qū)間不宜差別過大;對(duì)于定性產(chǎn)品,兩者檢出限/臨界值應(yīng)基本一致;對(duì)于半定量產(chǎn)品,兩者的分段區(qū)間應(yīng)基本一致。
(五)定性產(chǎn)品可選性能更優(yōu)的半定量或定量產(chǎn)品作為參比試劑(統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)先將定量/半定量測試結(jié)果按照其自身說明書中確定的參考區(qū)間/臨界值分別劃歸陰性、陽性結(jié)果后,再進(jìn)行兩個(gè)試劑測試結(jié)果間的等效性分析)。同理,半定量產(chǎn)品可選擇定量產(chǎn)品作為參比試劑。
三、試驗(yàn)樣本的選擇
(一)應(yīng)明確臨床樣本要求,考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)所用樣本及其要求應(yīng)一致。應(yīng)注明樣本采集、預(yù)處理、保存、輸送的要求及條件(如明確采血管種類、抗凝劑要求等)。
注:推薦使用新鮮樣本,如果使用貯存樣本時(shí),應(yīng)注明貯存條件及時(shí)間,在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響并說明。
應(yīng)明確樣本納入及排除的準(zhǔn)則,對(duì)廠家聲稱的可能對(duì)檢測結(jié)果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血或黃疸等樣本盡量避免使用(分析干擾因素時(shí)除外)。
(二)應(yīng)考慮樣本中被測量的分布。樣本量及其分布應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及具體產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
定量測試的產(chǎn)品,樣本中待測物濃度原則上應(yīng)覆蓋考核系統(tǒng)檢測范圍且均勻分布,并應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平。落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30。
定性測試的產(chǎn)品,應(yīng)該包含一定數(shù)量的陽性、陰性和接近臨界值樣本,陽性樣本比例應(yīng)不低于30%。如果檢測系統(tǒng)同時(shí)可給出諸如OD值、S/CO值等量化結(jié)果,應(yīng)一并給出,以驗(yàn)證其數(shù)據(jù)分布的合理性。
半定量測試的產(chǎn)品,樣本在各分段區(qū)間的試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)盡量均勻,且各分段區(qū)間內(nèi)試驗(yàn)例數(shù)不宜低于30例。
如果陽性樣本數(shù)達(dá)不到上述要求,應(yīng)有充分合理的理由,并應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具解釋說明情況。
臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)各自的試驗(yàn)例數(shù)不宜低于100例。
(三)關(guān)于樣本類型的選擇。
考核試劑和參比試劑的樣本類型應(yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致??己嗽噭┞暦Q的不同樣本類型(如血液、尿液),應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
如果聲稱同時(shí)適用于血清/血漿/全血樣本,那么血清(或血漿或全血)的試驗(yàn)例數(shù)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,并同時(shí)在至少兩家臨床機(jī)構(gòu)共驗(yàn)證不少于100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性(采用考核試劑評(píng)價(jià)),其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。
四、臨床試驗(yàn)方案
本文主要考慮采用已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為參比系統(tǒng),評(píng)價(jià)考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)的等效性。
臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案應(yīng)一致,且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中被遵循實(shí)施,不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由其實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程。臨床試驗(yàn)過程、試驗(yàn)結(jié)果處理及試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)真實(shí)、客觀、公正,不受外來因素的干預(yù)。
試驗(yàn)方案中應(yīng)確定樣本納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的樣本再被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí),應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各試驗(yàn)單位選用的對(duì)照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
五、試驗(yàn)過程的管理及數(shù)據(jù)分析
對(duì)于定量檢測,可以通過分析檢測結(jié)果的相關(guān)性及偏倚/偏差進(jìn)行評(píng)價(jià);定性/半定量檢測,可以通過分析檢測結(jié)果的一致性進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)。必要時(shí),臨床試驗(yàn)研究還應(yīng)考慮診斷靈敏度、診斷特異性等其他性能的評(píng)估。
(一)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備    
負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的檢測人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及儀器操作程序等),熟悉評(píng)價(jià)方案并進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)??己讼到y(tǒng)和參比系統(tǒng)都應(yīng)建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控程序,應(yīng)保證檢測結(jié)果的可靠性。
(二)試驗(yàn)過程的管理
每天試驗(yàn)時(shí)間應(yīng)根據(jù)被測物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗(yàn)時(shí)間長短決定,其原則為試驗(yàn)時(shí)間不得長于被測物在樣本中的穩(wěn)定時(shí)間。每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時(shí)開始檢測,并保證同一樣本在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成比對(duì)試驗(yàn)。原則上,每種方法對(duì)每個(gè)樣本單次測試即可(以下臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法均基于此原則,如果為雙次測定則可參照NLSI EP9-A2)。
推薦進(jìn)行平行檢測,試驗(yàn)過程中要觀察離群值(任一樣本,如其兩種方法測試的絕對(duì)差值/相對(duì)差值超出所有樣本兩種方法測試絕對(duì)差值/相對(duì)差值的均值的4倍,則被判斷為離群值)。離群值的個(gè)數(shù)不得超過2.5%(比如,在100個(gè)樣本的臨床試驗(yàn)中,不得出現(xiàn)3個(gè)離群值)。若未超限,則刪除離群值后進(jìn)行分析;如超出此限又找不到合理原因,應(yīng)重新收集樣本進(jìn)行分析。
(三)定量產(chǎn)品回歸及偏倚估計(jì)的數(shù)據(jù)分析
對(duì)于定量產(chǎn)品,應(yīng)至少進(jìn)行以下數(shù)據(jù)分析——
1.絕對(duì)偏倚圖
考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個(gè)樣本測定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的絕對(duì)偏倚分布情況。
2.相對(duì)偏倚圖
考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個(gè)樣本測定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的相對(duì)偏倚分布情況。
3. 回歸分析
考核系統(tǒng)每個(gè)樣本測定值與相對(duì)應(yīng)的參比系統(tǒng)測定值作散點(diǎn)圖(以考核系統(tǒng)作Y軸,參比系統(tǒng)作X軸)。
目測數(shù)據(jù)分布的均勻性,對(duì)線性段作相關(guān)分析,原則上要求r≥0.975,不滿足時(shí)應(yīng)擴(kuò)大樣本量再評(píng)價(jià),若仍然達(dá)不到此要求應(yīng)有充分合理的解釋,并參照EP9-A2的方法進(jìn)行相應(yīng)“分部偏倚法”分析(通常將數(shù)據(jù)分成三組(低、中、高)進(jìn)行分析,每組應(yīng)含大約相同的數(shù)據(jù)。如果醫(yī)學(xué)決定水平與兩組分界值接近,可改變分組以避免在偏倚估計(jì)中的不連續(xù)性)。
計(jì)算a值及b值,列出線性回歸方程式。并計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。
Y=a+bX---------------------------------------------------------- (1)
4.醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間
對(duì)于任何給定的X值,Y的估計(jì)值
------------------------------------------------------- (2)
在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc處的預(yù)期偏倚(Bc)的估計(jì)值,按以下公式計(jì)算:
----------------------------------------------- (3)
Bc的95%可信區(qū)間(在Xc處的真正偏倚)按以下公式計(jì)算:

-------- (4)

其中估計(jì)值的標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算公式如下:

  -------------------------------------------- (5)
5.結(jié)果判斷與解釋
將醫(yī)學(xué)決定水平預(yù)期偏倚的可信區(qū)間與允許誤差的限值相比較(建議參照1/2CLIA’88、1/2室間質(zhì)評(píng)可接受范圍、1/2來源于生物變異的總允許誤差、衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)要求設(shè)定允許誤差),如達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),判定兩檢測系統(tǒng)等效,如未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn),兩檢測系統(tǒng)不等效,需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。
(四)定性及半定量產(chǎn)品的等效性數(shù)據(jù)分析
1.定性檢測產(chǎn)品
應(yīng)分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率,以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間。以交叉表的形式(如表1)總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果,對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表kappa(或卡方)檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。
表1. 配對(duì)計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)表

      參比系統(tǒng)

陽性      陰性

合  計(jì)

考核     陽性

系統(tǒng)     陰性

      a         b   

   c         d

     a+b

     c+d

   合    計(jì)

  a+c       b+d

   a+b+c+d

對(duì)上述資料進(jìn)行Kappa一致性分析,Kappa系數(shù)≥0.75,為高度一致,認(rèn)為兩系統(tǒng)等效;Kappa系數(shù)≥0.4,認(rèn)為一致,但需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;Kappa系數(shù)<0.4,則認(rèn)為兩系統(tǒng)不一致,兩系統(tǒng)不等效。
Kappa系數(shù)計(jì)算公式如下:
Kappa=(PA-Pe)/ (1-Pe) -------------------------------------- (6)
其中,PA為“實(shí)際一致率”,Pe為“理論一致率”。以表1為例,計(jì)算方法如下:
PA=(a+d)/ (a+b+c+d)  ---------------------------------------- (7)
Pe=[(a+b) (a+c)+(c+d) (b+d)]/ (a+b+c+d)2      -------------- (8)
陽性/陰性符合率及其95%可信區(qū)間應(yīng)滿足臨床要求,如達(dá)不到要求則需重新設(shè)計(jì)臨床方案。
對(duì)兩種系統(tǒng)檢測結(jié)果明顯不一致的樣本,應(yīng)采用臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或其他方法進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn),并結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因進(jìn)行分析。如果考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)的檢測結(jié)果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數(shù)很少,則對(duì)不一致原因作簡要分析,不需進(jìn)行第三方復(fù)核。如果有必要選擇第三方試劑復(fù)核,建議先對(duì)一定數(shù)量的考核試劑和參比試劑檢測結(jié)果一致的樣本(包括陽性和陰性結(jié)果)進(jìn)行檢測,以對(duì)第三方試劑選擇的合理性進(jìn)行評(píng)估。
2.半定量檢測產(chǎn)品
應(yīng)分別評(píng)價(jià)兩個(gè)系統(tǒng)各分段區(qū)間的一致性,并采用kappa檢驗(yàn)以及各分段區(qū)間試驗(yàn)數(shù)據(jù)的符合率進(jìn)行驗(yàn)證。Kappa值計(jì)算舉例如下:
表2 兩方法測定值一致性分析(1、2……g表示不同區(qū)間)

 

3.其他
如果臨床診斷明確(如與臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)時(shí)),則臨床試驗(yàn)還應(yīng)關(guān)注診斷靈敏度、診斷特異性的相關(guān)評(píng)價(jià)。必要時(shí),應(yīng)進(jìn)行ROC曲線分析。
六、臨床報(bào)告的撰寫
根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述:
(一)臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述
1.臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)單位選擇、臨床主要試驗(yàn)人員簡介等基本情況介紹。
2.樣本納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。
3.樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。
(二)具體的臨床試驗(yàn)情況
1.考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)所用試劑(含校準(zhǔn)/質(zhì)控品)的名稱、批號(hào)、有效期及所用儀器型號(hào)、編號(hào)等信息;
2.對(duì)各試驗(yàn)單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行綜合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。
3.質(zhì)量控制、儀器維護(hù)、儀器校準(zhǔn)和運(yùn)行情況。
4.試驗(yàn)過程,樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本保存等。
5. 對(duì)于受試者的臨床背景情況(如年齡、性別、確診疾病等)及樣本保存情況應(yīng)在數(shù)據(jù)頁中明示。
(三)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
1.數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)離群值的處理、試驗(yàn)過程中是否涉及對(duì)方案的修改。
2.數(shù)據(jù)分析(如相關(guān)性、一致性分析等)。
(四) 討論和結(jié)論
進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。
七、其他
(一)聯(lián)檢(或多方法學(xué))產(chǎn)品應(yīng)將各項(xiàng)目檢測結(jié)果分別統(tǒng)計(jì)分析。如存在多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合判定檢驗(yàn)結(jié)果的情形,臨床試驗(yàn)應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說明書中列出的各種情形并對(duì)聯(lián)檢結(jié)果與臨床診斷結(jié)果的一致性進(jìn)行分析匯總。
(二)除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析(臨床試驗(yàn)總報(bào)告)外,各臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)有獨(dú)立完整的方案、報(bào)告(含數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)),需要進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)的,應(yīng)對(duì)各自數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)并出具補(bǔ)充報(bào)告。
八、名詞解釋
1. 線性(linearity)
在給定測量范圍內(nèi),給出的測量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。
2. 精密度(precision)
在規(guī)定條件下,對(duì)同一或相似被測對(duì)象重復(fù)測量得到測量示值或測得量值間的一致程度。測量精密度通常由不精密度的量度以數(shù)字表達(dá),如規(guī)定測量條件下的變異系數(shù)(CV)。
3. 參考區(qū)間(reference interval)
來自生物參考人群的數(shù)值的特定分布區(qū)間。
示例:健康成年男性和女性人群的血清鈉離子濃度值的95%生物參考區(qū)間是135 mmol/L到145mmol/L。
4. 臨界值(cut-off value)
作為判斷特定疾病、狀態(tài)或被測量存在或不存在的界限的量值。測量結(jié)果高于臨界值被認(rèn)為陽性而低于臨界值被認(rèn)為陰性。測量結(jié)果接近臨界值可被認(rèn)為是非確定性。
注:臨界值的選擇決定檢驗(yàn)的診斷特異性和診斷靈敏度。
5. 診斷靈敏度(diagnostic sensitivity)
體外診斷檢驗(yàn)程序可以識(shí)別與特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物存在的能力。診斷靈敏度以百分?jǐn)?shù)表達(dá)(數(shù)值分?jǐn)?shù)乘以100)。以100×真陽性值數(shù)(TP)除以真陽性值數(shù)(TP)加上假陰性值數(shù)(FN)的和來計(jì)算,即100×TP/(TP+FN)。
6. 診斷特異性(diagnostic specificity)
體外診斷檢驗(yàn)程序可以識(shí)別特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物不存在的能力。診斷特異性以百分?jǐn)?shù)表達(dá)(數(shù)值分?jǐn)?shù)乘以100)。以100×真陰性值數(shù)(TN)除以真陰性值數(shù)(TN)加上假陽性值數(shù)(FP)的和來計(jì)算,即100×TN/(TN+FP)。
7. 偏倚(bias)
系統(tǒng)測量誤差的估計(jì)值。其反相關(guān)于正確度。偏倚的估計(jì)是一系列測量值的平均值減去參考量值。
8. 可信區(qū)間(confidence interval,CI)
按一定的概率或可信度(1-α)用一個(gè)區(qū)間來估計(jì)總體參數(shù)所在的范圍,該范圍通常稱為參數(shù)的可信區(qū)間或者置信區(qū)間,預(yù)先給定的概率(1-α)稱為可信度或者置信度,常取95%或99%。
九、參考文獻(xiàn)
[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(中華人民共和國國務(wù)院令第650號(hào))
[2]《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)) 
[3]《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))
[4]《Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; pproved Guideline—Second Edition》(CLSI EP9-A2)
[5]《In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labelling) - Terms, definitions and general requirements》(ISO 18113-1:2009)

 

 

《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2016年版)》修訂說明

一、修訂的目的和背景
2014年新的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》均已發(fā)布并代替舊版法規(guī),《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》自2010年發(fā)布以來,經(jīng)過近五年的執(zhí)行及意見反饋,其中部分內(nèi)容需要進(jìn)一步完善,且半定量試劑等相關(guān)要求亟待明確,故而本次進(jìn)行有針對(duì)性的局部修訂。本次指導(dǎo)原則主要明確了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇、對(duì)照檢測系統(tǒng)的選擇、試驗(yàn)樣本的選擇、臨床試驗(yàn)方案、試驗(yàn)過程的管理及數(shù)據(jù)分析、臨床報(bào)告的撰寫等相關(guān)內(nèi)容。對(duì)于北京市第二類體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)申報(bào)前臨床試驗(yàn)的合理規(guī)范實(shí)施提出了指導(dǎo)性的意見,也有助于相關(guān)審核人員把握基本要求和尺度。
二、修訂依據(jù)
本指導(dǎo)原則主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。其中統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)要求參考了CLSI EP9-A2,在修訂的過程中我們還征求了有關(guān)臨床專家及北京主要診斷試劑生產(chǎn)廠家的意見。
三、指導(dǎo)原則中部分修訂內(nèi)容的說明
本次修訂刪除了原第二部分“檢測前的準(zhǔn)備”,將其要求寫入“試驗(yàn)過程的管理及數(shù)據(jù)分析”中,增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇”、“臨床試驗(yàn)方案”、“臨床報(bào)告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內(nèi)容。明確了半定量產(chǎn)品的相關(guān)要求。對(duì)于臨床樣本檢測量的分布要求、偏倚圖以及偏倚估計(jì)的計(jì)算方法做了相應(yīng)修訂,刪除了配對(duì)t檢驗(yàn)的相關(guān)要求。并且明確了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)體現(xiàn)的內(nèi)容以及檢測時(shí)應(yīng)遵循的平行原則。其他具體修訂內(nèi)容詳見附表。
四、指導(dǎo)原則編寫人員
本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審人員、臨床專家共同組成,以充分利用各方面的信息和資源,綜合考慮指導(dǎo)原則中各個(gè)方面的內(nèi)容,盡量保證指導(dǎo)原則的正確、全面、實(shí)用。隨著體外診斷試劑產(chǎn)品的發(fā)展,以及相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的更新,包括人們認(rèn)知水平及的提高,如果在指導(dǎo)原則執(zhí)行過程中有任何問題,請(qǐng)及時(shí)向我局反饋。

 

 附表
《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》修訂內(nèi)容對(duì)照表

序號(hào)

原內(nèi)容

現(xiàn)內(nèi)容

修改原因

1

原第二部分為“檢測前的準(zhǔn)備”。

增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇”、 “臨床試驗(yàn)方案”、“臨床報(bào)告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內(nèi)容。將原來“檢測前的準(zhǔn)備”內(nèi)容加到“試驗(yàn)過程的管理及數(shù)據(jù)分析”中。

對(duì)于參比系統(tǒng)如何選取專門列出一部分進(jìn)行更加細(xì)化的說明。并且對(duì)于試驗(yàn)方案和報(bào)告的撰寫單獨(dú)進(jìn)行必要說明。

2

試驗(yàn)系統(tǒng)(檢測系統(tǒng))與對(duì)照系統(tǒng)

考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)

統(tǒng)一規(guī)范表述(參照國家局近年指導(dǎo)原則以及EP9-A2)。

3

明確考核系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證或與考核試劑同步注冊(cè);明確參比系統(tǒng)方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品;明確定量/定性/半定量產(chǎn)品選擇參比試劑的基本要求。

此部分內(nèi)容原來未明示,企業(yè)咨詢較多,也經(jīng)常因?yàn)檫x擇參比試劑不合適而需要重新進(jìn)行試驗(yàn),故而明確提示。

4

應(yīng)選擇至少兩家省級(jí)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu),特殊使用的產(chǎn)品可在市級(jí)以上的疾病控制中心、??漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》修訂。

5

定量測試的產(chǎn)品,盡可能使50%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外。

定量測試的產(chǎn)品,落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30%。

降低參考區(qū)間外樣本比例。產(chǎn)品不同,陽性樣本獲取難度不同,統(tǒng)一要求50%不合適,與國家局審評(píng)中心溝通,他們目前原則上要求30%。

6

定性測試的產(chǎn)品,陽性樣本比例應(yīng)不低于30%。如果檢測系統(tǒng)同時(shí)可給出諸如OD值、S/CO值等量化結(jié)果,應(yīng)一并給出,以驗(yàn)證其數(shù)據(jù)分布的合理性。

明確當(dāng)定性產(chǎn)品可以給出量化結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)明示以驗(yàn)證其樣本濃度分布的合理性,防止避開灰區(qū)挑選樣本。

7

半定量測試的產(chǎn)品,樣本在各分段區(qū)間的試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)盡量均勻,且各分段區(qū)間內(nèi)試驗(yàn)例數(shù)不宜低于30例。

明確半定量產(chǎn)品數(shù)據(jù)分布要求。

8

對(duì)于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)各自的試驗(yàn)例數(shù)不宜低于100例。

明確各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)試驗(yàn)例數(shù)要求,以防止差別過大。

9

考核試劑和參比試劑的樣本類型應(yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致??己嗽噭┞暦Q的不同樣本類型(如血液、尿液),應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

如果聲稱同時(shí)適用于血清/血漿/全血樣本,那么血清(或血漿或全血)的試驗(yàn)例數(shù)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求,并同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性(采用考核試劑評(píng)價(jià)),其中不同濃度樣本分布與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

明確樣本類型的選擇原則,特別是同時(shí)聲稱適用血清/血漿/全血樣本的產(chǎn)品如何進(jìn)行試驗(yàn)作出相應(yīng)規(guī)定。

10

……各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案應(yīng)一致,且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中被遵循實(shí)施,不可隨意改動(dòng)……各試驗(yàn)單位選用的對(duì)照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

明確臨床試驗(yàn)方案的嚴(yán)謹(jǐn)性,明示各方方案應(yīng)一致。

11

……原則上,每種方法對(duì)每個(gè)樣本單次測試即可(以下臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法均基于此原則,如果為雙次測定則可參照NLSI EP9-A2)。

明示只要求單次測定即可,已征求臨床專家意見,認(rèn)為200例樣本足夠,沒有必要雙次測定。

12

……可以先用對(duì)照系統(tǒng)進(jìn)行檢測,再用試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行檢測;亦可反之。

每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時(shí)開始檢測,并保證同一樣本在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成比對(duì)試驗(yàn)……推薦進(jìn)行平行檢測。

臨床專家建議盡量兩個(gè)檢測系統(tǒng)平行同步檢測,以減少因?yàn)闃颖痉胖脮r(shí)間不同帶來的檢測結(jié)果影響。

13

試驗(yàn)過程中要觀察離群值(任一樣本,如其兩種方法測試的絕對(duì)差值/相對(duì)差值超出所有樣本兩種方法測試絕對(duì)差值/相對(duì)差值的均值的4倍,則被判斷為離群值)。……若未超限,則刪除離群值后進(jìn)行分析……

明確如何判斷離群值并對(duì)是否刪除該數(shù)據(jù)作出規(guī)定(舊版未說明)。

14

試驗(yàn)系統(tǒng)與對(duì)照系統(tǒng)每次測定值之差與相應(yīng)對(duì)照系統(tǒng)均值作圖(中心水平線為零)

1.絕對(duì)偏倚圖

考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的絕對(duì)偏倚分布情況。

2.相對(duì)偏倚圖

考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點(diǎn)圖。觀察并分析各點(diǎn)的相對(duì)偏倚分布情況。

增加相對(duì)偏倚圖要求以便更直觀全面的觀察偏倚分布情況。絕對(duì)偏倚橫軸改用兩系統(tǒng)測試均值是因?yàn)?/span>EP9-A2中有段描述——“如果比較方法不是參考方法或不能確定,那么第三張圖就是各樣品測定的YX的均值之差(YX)相對(duì)于(Y+X/2作圖……

15

……若仍然達(dá)不到此要求應(yīng)有充分合理的解釋,并參照EP9-A2的方法進(jìn)行相應(yīng)“分部偏倚法”分析……

對(duì)于r<0.975又能給出合理解釋的特殊情況,參照EP9-A2后續(xù)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

16

……并計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。

明示回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間,并給出評(píng)價(jià)方法。

17

參照EP9-A2,對(duì)原偏倚評(píng)估計(jì)算公式作出修訂。

18

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

試驗(yàn)系統(tǒng)與對(duì)照系統(tǒng)之間結(jié)果作配對(duì)t檢驗(yàn)……

刪除此條

對(duì)配對(duì)t檢驗(yàn)不作要求。與國家局審評(píng)中心進(jìn)行過溝通,一般不要求;EP9-A2亦不要求。個(gè)別產(chǎn)品也不適用。

19

……臨床試驗(yàn)還應(yīng)關(guān)注診斷敏感度、診斷特異度、陽性符合率和陰性符合率……

……應(yīng)分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率,以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間。

增加總體符合率以及各符合率相應(yīng)的95%可信區(qū)間。使統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析更趨合理。診斷靈敏度和診斷特異性在與金標(biāo)準(zhǔn)比較時(shí)再作要求。

20

Kappa系數(shù)>0.8,為高度一致……

Kappa系數(shù)≥0.75,為高度一致……

征求臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)專家,改為0.75。

21

對(duì)兩種系統(tǒng)檢測結(jié)果明顯不一致的樣本,應(yīng)采用臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或其他方法進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)……如果考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)的檢測結(jié)果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數(shù)很少……

對(duì)定性檢測結(jié)果不一致的情況按照不同比例分別作出要求。

22

半定量檢測產(chǎn)品……應(yīng)分別評(píng)價(jià)兩個(gè)系統(tǒng)各分段區(qū)間的一致性,并采用kappa檢驗(yàn)以及各分段區(qū)間試驗(yàn)數(shù)據(jù)的符合率進(jìn)行驗(yàn)證……

對(duì)于半定量產(chǎn)品的數(shù)據(jù)分析作出相應(yīng)規(guī)定。

23

如果臨床診斷明確(如與臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)時(shí)),則臨床試驗(yàn)還應(yīng)關(guān)注診斷靈敏度、診斷特異性的相關(guān)評(píng)價(jià)。必要時(shí),應(yīng)進(jìn)行ROC曲線分析。

對(duì)于臨床診斷明確的樣本,應(yīng)關(guān)注的相關(guān)評(píng)價(jià)作出要求。

24

……臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述……對(duì)于受試者的臨床背景情況(如年齡、性別、確診疾病等)及樣本保存情況應(yīng)在數(shù)據(jù)頁中明示……

對(duì)于臨床報(bào)告的撰寫要求作出明確規(guī)定。并明示所提供數(shù)據(jù)的相關(guān)信息。

25

聯(lián)檢(或多方法學(xué))產(chǎn)品應(yīng)將各項(xiàng)目檢測結(jié)果分別統(tǒng)計(jì)分析。如存在多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合判定檢驗(yàn)結(jié)果的情形,臨床試驗(yàn)應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說明書中列出的各種情形并對(duì)聯(lián)檢結(jié)果與臨床診斷結(jié)果的一致性進(jìn)行分析匯總。

對(duì)于聯(lián)檢產(chǎn)品的相關(guān)要求。

26

除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析(臨床試驗(yàn)總報(bào)告)外,各臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)有獨(dú)立完整的方案、報(bào)告(含數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)),需要進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)的,應(yīng)對(duì)各自數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)并出具補(bǔ)充報(bào)告。

對(duì)于重新補(bǔ)充臨床報(bào)告作出相關(guān)要求。

 

來源:北京市食品藥品監(jiān)督管理局