附件2
醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評估注冊技術(shù)審查
指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在為審評機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械上市前申報(bào)和審評過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)應(yīng)考慮的主要因素。通過受益-風(fēng)險(xiǎn)評估表，列出統(tǒng)一的申請/審評考慮因素，有利于提高上市前評審過程的可預(yù)測性、一致性和透明度。
本指導(dǎo)原則是供審評機(jī)構(gòu)使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、范圍
本指導(dǎo)原則闡釋了審評機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械技術(shù)審評過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)應(yīng)考慮的主要因素。在受益風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡不易時(shí)，起工具作用，必要時(shí)啟用。本指導(dǎo)原則中討論的概念適用于從設(shè)計(jì)到銷售的醫(yī)療器械全生命周期過程。因此，在設(shè)計(jì)、臨床前測試、臨床評價(jià)、設(shè)計(jì)變更等階段，注冊申請人可以考慮本指導(dǎo)原則中規(guī)定的受益-風(fēng)險(xiǎn)因素。
二、受益-風(fēng)險(xiǎn)評估中考慮的因素
（一）器械受益的評估
可能的受益：通過單獨(dú)或總體考慮以下因素進(jìn)行評估：在器械的預(yù)期用途范圍內(nèi)，包括目標(biāo)人群范圍內(nèi)，考慮可能受益的以下各因素。這些評估因素的內(nèi)容是提示性的，通過這些因素或方法從數(shù)據(jù)中得出推論，而非提供器械相關(guān)數(shù)據(jù)要求。
1.受益的類型
包括但不限于器械對臨床應(yīng)用、患者健康及目標(biāo)人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質(zhì)量、功能恢復(fù)、提高生存率、預(yù)防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點(diǎn)通常可以直接測量，但在某些情況下可能需要使用經(jīng)過驗(yàn)證的替代終點(diǎn)證明。對于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評估，因?yàn)榇祟惼餍的軌蜃R別特定的疾病并由此預(yù)防疾病的傳播，預(yù)測將來疾病的發(fā)生，提供疾病的早期診斷，或者識別該給定療法更可能受益的患者。
2.受益的大小
根據(jù)特定評價(jià)終點(diǎn)或評估是否達(dá)到了預(yù)定的健康閾值等評估受益，通常使用臨床評分量表。通過評分量表測定的改變、終點(diǎn)改善或惡化、參與者健康情況改變等，我們可以評估患者受益的大小。同時(shí)考慮不同人群受益大小的變化。
3.受益的概率
根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，有可能預(yù)測哪些患者將會受益。數(shù)據(jù)可能表明，在目標(biāo)人群中只有小部分患者受益，或者在整個(gè)目標(biāo)人群患者中某種受益經(jīng)常發(fā)生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權(quán)衡受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮受益和風(fēng)險(xiǎn)的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導(dǎo)致不同的判定結(jié)果。舉例來說，對于某種大的受益，即使僅有少數(shù)人獲益，也可判定其受益大于風(fēng)險(xiǎn)；對于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風(fēng)險(xiǎn)。
4.效果的持續(xù)時(shí)間
有些治療方法是治愈性的，有些需要長期重復(fù)治療。一般來講，治療效果的持續(xù)時(shí)間可能會直接影響其受益的確定。必須長期重復(fù)的治療可能引入更大的風(fēng)險(xiǎn)，或者受益可能會隨著治療的重復(fù)而逐漸減弱。
（二）器械風(fēng)險(xiǎn)的評估
應(yīng)綜合考慮以下因素評估可能的風(fēng)險(xiǎn)／傷害的程度：
1. 與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴(yán)重度、類型、數(shù)量和發(fā)生率
（1）器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害-因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴(yán)重傷害：危及生命；導(dǎo)致機(jī)體功能的永久性傷害或者機(jī)體結(jié)構(gòu)的永久性損傷；必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。
（2）器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害-因使用器械引起，且不符合嚴(yán)重傷害的其他傷害。
（3）使用中的并發(fā)癥-不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關(guān)的并發(fā)癥。對于體外診斷器械產(chǎn)品，采集人體樣本所帶來的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)予以考慮。
2. 不良事件的概率
預(yù)期使用人群中，預(yù)計(jì)將會遭遇傷害事件的人數(shù)比例。在概率計(jì)算過程中應(yīng)考慮該事件是發(fā)生一次還是多次。
有些器械可能會導(dǎo)致暫時(shí)的、輕微的傷害；有些器械可能會導(dǎo)致重復(fù)但可逆的傷害；而有些器械可能會導(dǎo)致永久性的、不可逆的傷害。審評機(jī)構(gòu)將考慮傷害的嚴(yán)重性及其持續(xù)時(shí)間。
假陽性和假陰性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽性結(jié)果，患者可能接受不必要的治療（并導(dǎo)致伴隨該治療出現(xiàn)的所有風(fēng)險(xiǎn)），或可能被誤診某種嚴(yán)重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結(jié)果，患者可能無法接受有效治療（并由此錯過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷。
還應(yīng)考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數(shù)量，以及它們累積產(chǎn)生的影響的嚴(yán)重性。當(dāng)多個(gè)傷害事件同時(shí)發(fā)生時(shí)，將產(chǎn)生更大的累積影響。舉例來說，一個(gè)傷害事件在單獨(dú)發(fā)生時(shí)被視為輕微影響，但當(dāng)它與其他傷害事件一同發(fā)生時(shí)，則可能對患者產(chǎn)生重大的累積影響。
（三）在評估器械可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素
1. 不確定性
器械受益和風(fēng)險(xiǎn)的確定程度是評估受益-風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮的一個(gè)因素。諸如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、實(shí)施質(zhì)量不佳，或者數(shù)據(jù)分析不充分等因素，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的確定性降低。此外，對于在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中無法對研究者和參與者設(shè)盲的器械類型，有時(shí)很難區(qū)分真實(shí)效果和安慰劑效應(yīng)；研究結(jié)果的可重復(fù)性、分析方法的確認(rèn)、其他類似研究的結(jié)果，以及研究是否為同類首次或獨(dú)立研究等因素都會影響確定性水平；試驗(yàn)結(jié)果對預(yù)期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經(jīng)過深層次培訓(xùn)或達(dá)到專業(yè)化水平，則試驗(yàn)結(jié)果可能并不適合推廣到更廣泛的醫(yī)生群體；如果該器械預(yù)期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無法推廣到一般人群?？傊紤]臨床試驗(yàn)人群對預(yù)期的適用人群的代表性非常重要。
2. 以患者為中心的評估和患者報(bào)告結(jié)局
以患者為中心、經(jīng)過驗(yàn)證的的衡量標(biāo)準(zhǔn)，例如與健康有關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)和其他患者報(bào)告結(jié)局（如患者疼痛或身體機(jī)能的評級或評分），可幫助患者和醫(yī)務(wù)人員討論和決定治療方案，并且可以作為產(chǎn)品受益方面的證據(jù)。這類型衡量標(biāo)準(zhǔn)可以使醫(yī)生站在患者角度，更好地量化器械產(chǎn)生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。
3. 疾病的表征
疾病的治療或診斷情況、臨床表現(xiàn)、對患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進(jìn)展（如病情是日漸好轉(zhuǎn)還是惡化，預(yù)計(jì)其概率分別是多少）等均為審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行疾病表征以及確定受益與風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的重要因素。
4. 患者的觀點(diǎn)
如果風(fēng)險(xiǎn)是可識別、可確定的，患者的風(fēng)險(xiǎn)接受水平會存在差異，而這種差異將影響患者個(gè)體決定，即與可能獲得的受益相比，風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。在做出批準(zhǔn)受益風(fēng)險(xiǎn)決策時(shí)，審評機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者對受益與風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)表現(xiàn)為愿意承受非常高等級的風(fēng)險(xiǎn)以獲得可能的受益，尤其是該受益可以改善生活質(zhì)量的情況下。在風(fēng)險(xiǎn)和受益難以評估的時(shí)候，患者的觀點(diǎn)有助于審評員做出最終決策。不僅是單方面評估，患者偏好的評估還應(yīng)考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風(fēng)險(xiǎn)以換取可能的受益，以及評估患者如何權(quán)衡不同治療方案的風(fēng)險(xiǎn)與受益。
患者偏好研究可以提供患者如何評價(jià)受益與風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)。在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評估，即為患者偏好信息。審評機(jī)構(gòu)還可以考慮看護(hù)人（例如父母）和醫(yī)務(wù)人員對特定器械的受益風(fēng)險(xiǎn)評估的相關(guān)性的偏好。
與患者風(fēng)險(xiǎn)承受能力和其它以患者為中心的評估標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定將視情況而定?？紤]因素包括疾病的性質(zhì)、狀況、現(xiàn)有可采用的治療手段，以及其受益風(fēng)險(xiǎn)。
在評估這些數(shù)據(jù)時(shí)，有些患者為實(shí)現(xiàn)較低的受益愿意承擔(dān)非常高的風(fēng)險(xiǎn)，而其它患者則更加排斥風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定器械是否有效時(shí)，審評機(jī)構(gòu)將考慮構(gòu)成患者觀點(diǎn)中有意義的受益的因素，因?yàn)槟承┗颊呖赡鼙绕渌颊吒匾暿芤?。?yīng)注意，如果某種器械對所有適用的患者來說，可能的風(fēng)險(xiǎn)均超過可能的受益，則審評機(jī)構(gòu)將判定使用該器械本身是不合理的。
患者偏好信息可以顯示大多數(shù)患有特定疾病或處于特定病情的患者會考慮接受的受益風(fēng)險(xiǎn)情況。很多因素都可能影響患者對受益風(fēng)險(xiǎn)的看法，包括：
（1）疾病或病情的嚴(yán)重度
患有非常嚴(yán)重疾病的患者（如危及生命的疾?。┛梢猿惺芨蟮娘L(fēng)險(xiǎn)。對于診斷器械，患者個(gè)體可能更排斥與嚴(yán)重疾病假陰性診斷相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。
（2）疾病的長期性
某些慢性疾病的患者，已經(jīng)適應(yīng)了所患疾病及其對日常生活的影響，因此他們可承受的風(fēng)險(xiǎn)較低，且要求獲得更大的治療受益；而某些患有嚴(yán)重慢性疾病的患者可以承受更高的風(fēng)險(xiǎn)以獲得較小的受益。
（3）替代治療/診斷
如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風(fēng)險(xiǎn)。
5. 可供選擇的替代治療或診斷
在做出關(guān)于受益風(fēng)險(xiǎn)的判定時(shí)，審評機(jī)構(gòu)將考慮是否已經(jīng)批準(zhǔn)了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。
在考慮其他療法時(shí)，審評機(jī)構(gòu)將考慮其治療效果如何；已知存在的風(fēng)險(xiǎn)；在現(xiàn)行醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用；受益風(fēng)險(xiǎn)情況；以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風(fēng)險(xiǎn)對于具有明確受益的高風(fēng)險(xiǎn)器械，如果其治療對象尚無可用的替代治療方案，審評機(jī)構(gòu)將考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的風(fēng)險(xiǎn)。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風(fēng)險(xiǎn)，審評機(jī)構(gòu)仍有可能批準(zhǔn)該產(chǎn)品。
6. 風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制
在適當(dāng)?shù)那闆r下，使用風(fēng)險(xiǎn)降低措施能夠降低傷害事件發(fā)生的概率并改善受益風(fēng)險(xiǎn)狀況。最常用的風(fēng)險(xiǎn)降低方式是在說明書、標(biāo)簽中包含恰當(dāng)?shù)男畔ⅲɡ缇嫘畔⒑皖A(yù)防措施等），或者限定產(chǎn)品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風(fēng)險(xiǎn)控制措施降低，包括培訓(xùn)和患者告知信息。對于體外診斷器械，可以采用補(bǔ)充診斷試驗(yàn)以降低風(fēng)險(xiǎn)。
7. 上市后數(shù)據(jù)
器械在真實(shí)世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風(fēng)險(xiǎn)。在做受益風(fēng)險(xiǎn)的判定時(shí)，審評機(jī)構(gòu)可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為證明風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風(fēng)險(xiǎn)的附加信息。
這類研究或器械用于真實(shí)世界后獲得的數(shù)據(jù)可能改變特定器械的受益風(fēng)險(xiǎn)情況，尤其當(dāng)其識別出了新風(fēng)險(xiǎn)、確認(rèn)特定的風(fēng)險(xiǎn)已被降低、識別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對器械的響應(yīng)。
8.解決臨床需求的新技術(shù)
在評估受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，審評機(jī)構(gòu)將考慮器械是否采用了突破性技術(shù)，并解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求。滿足以下條件時(shí)視為器械解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求：與現(xiàn)有技術(shù)相比臨床上有顯著優(yōu)勢，與現(xiàn)有療法相比臨床有顯著受益，與現(xiàn)有療法相比帶來更低風(fēng)險(xiǎn)，或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。
解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對較小，即使申請人只能證明相對較小的可能受益，仍可認(rèn)為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續(xù)改進(jìn)，其受益風(fēng)險(xiǎn)狀況可能會發(fā)生變化（例如受益可能增加或風(fēng)險(xiǎn)可能降低），預(yù)期的安全性和有效性也可能發(fā)生變化，與初始器械相比，改進(jìn)后的器械可能更具優(yōu)勢。在這些情況下，為了鼓勵創(chuàng)新，與大多數(shù)已經(jīng)確定的技術(shù)相比，在對創(chuàng)新器械的受益風(fēng)險(xiǎn)評估中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。
三、術(shù)語和定義
1.嚴(yán)重度（severity）
危險(xiǎn)（源）可能后果的度量。
2.患者偏好信息（Patient preference information，簡稱PPI）
在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評估。
3.患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcome，簡稱PRO）
通常為患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評估獲得，也可通過他人詢問來進(jìn)行評估和記錄，但評估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)。
四、編寫單位
遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心
附錄：A 受益-風(fēng)險(xiǎn)評估表
B 假設(shè)性示例
C 基于受益-風(fēng)險(xiǎn)評估的實(shí)例
附錄A 受益-風(fēng)險(xiǎn)評估表
以下內(nèi)容，請結(jié)合產(chǎn)品的特性判斷，對適用項(xiàng)進(jìn)行填寫。“考慮的問題”是提示性的，不需要逐條解答。
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因素 |
考慮的主要問題 |
評價(jià)記錄 |
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器械受益的評估 |
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1. 受益的類型 |
a) 評價(jià)了哪些主要終點(diǎn)（替代終點(diǎn)）? b) 評價(jià)了哪些次要終點(diǎn)（替代終點(diǎn)）? c) 患者如何看待受益價(jià)值？ 注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。 |
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2. 受益的大小 |
a) 對于所評價(jià)的每個(gè)主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)： i. 每種治療效果的程度如何? b) 用什么方法衡量受益? i. 按照該衡量方法，受益大小如何? |
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3. 受益的概率 |
a) 這項(xiàng)研究是否能夠預(yù)測哪些患者將會受益? b) 預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少? c) 不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因） d) 不同人群的公眾健康受益是否有差異? e) 即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤?，這些患者如何看待受益價(jià)值？ |
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4. 效果的持續(xù)時(shí)間 |
a) 如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時(shí)間（包括主要和次要終點(diǎn)）是否能夠確定？如是，請明確。 b) 受益的持續(xù)時(shí)間對于患者是否有價(jià)值? |
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器械風(fēng)險(xiǎn)的評估 |
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5. 不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率： |
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1) 器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害 |
該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害的不良事件? |
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2) 器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害 |
該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害不良事件? |
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3) 使用中的并發(fā)癥 |
患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥? |
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6. 不良事件的概率 |
a) 在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少? |
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7. 不良事件的持續(xù)時(shí)間 |
a) 不良事件會持續(xù)多長時(shí)間? |
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8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn) |
a) 假陽性結(jié)果的后果是什么? |
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評估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素 |
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9. 不確定性： |
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1) 臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量 |
臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何? |
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2) 臨床研究實(shí)施質(zhì)量 |
a) 臨床試驗(yàn)是如何設(shè)計(jì)，實(shí)施和分析的? |
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3) 臨床研究結(jié)果分析的可靠性 |
a) 研究結(jié)果是否可重復(fù)? |
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4) 臨床研究結(jié)果的可推廣性 |
臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體? |
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10. 以患者為中心的評估 |
器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）? |
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11. 疾病的表征 |
a) 患病會給患者帶來哪些影響? |
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12. 患者的觀點(diǎn)： |
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1) 患者偏好信息對風(fēng)險(xiǎn)和受益的考慮 |
a) 申報(bào)器械對患者最重要的受益是什么? |
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2) 患者偏好信息相關(guān)性和可理解性 |
a) 每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)是否可識別和可確定? |
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3) 患者偏好信息的可推廣性和差異性 |
a) 患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴(yán)重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。 |
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13. 可供選擇的替代治療或診斷 |
a) 是否有其他治療方法? |
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14 風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制 |
a) 是否有降低風(fēng)險(xiǎn)的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險(xiǎn)的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。 |
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15. 上市后數(shù)據(jù) |
a) 市場上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械? 這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報(bào)器械的預(yù)期發(fā)生率相似? |
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16. 解決臨床需求的新技術(shù) |
這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足? |
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受益總結(jié) |
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) |
其他因素總結(jié) |
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示例1
申報(bào)產(chǎn)品為一種用于治療嚴(yán)重慢性疾病的植入式器械。目前尚無其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗(yàn)中，進(jìn)行了單臂研究。研究的主要終點(diǎn)是受益的程度，例如，該研究器械與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀的效果。
臨床研究結(jié)果如下：
受益：基于臨床研究結(jié)果分析，患者植入該器械可能所獲得實(shí)質(zhì)受益的概率為75%。研究已達(dá)成其主要臨床終點(diǎn)。一般而言，患有該嚴(yán)重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動機(jī)能，預(yù)期壽命往往較長。
然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無法確定受益的可持續(xù)時(shí)間。
風(fēng)險(xiǎn)：臨床研究結(jié)果顯示，植入器械后，不良事件的發(fā)生率低于3%。然而，所有需采用外科手術(shù)植入的器械均有其風(fēng)險(xiǎn)。就本案例而言，從文獻(xiàn)中可知，該器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù)，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi)，并難以移除，從而可能帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。即使是在器械未啟動的停用情況下，其仍為植入狀態(tài)，并且仍然存在斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（概率低于3%）。
其他因素：
不確定性：受試者癥狀改善的機(jī)理難以識別，外科植入手術(shù)是否對改善起到了促進(jìn)作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長期受益。患者植入器械后可能獲得受益的概率僅為75%。
患者的觀點(diǎn)：申請人提供的數(shù)據(jù)顯示，即使受益率僅有75%，大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴(yán)重程度，且無有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)。
風(fēng)險(xiǎn)降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術(shù)是有風(fēng)險(xiǎn)的，但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)可以被降低。
批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：患者受益率相當(dāng)高（預(yù)期使用人群的受益率約為75%）。在這個(gè)案例中，由于不能確定必然受益的患者，所以無法選擇將該器械的適用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大風(fēng)險(xiǎn)，且研究結(jié)果仍具有一定的不確定性。然而，對于可能獲益的目標(biāo)人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，有些患者已經(jīng)表達(dá)了愿意接受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的意愿。而且，盡管風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在，但如果僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作，可以在一定程度上降低風(fēng)險(xiǎn)。最后，該器械所治療的嚴(yán)重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械很可能會獲得批準(zhǔn)。
假設(shè)示例1的工作表
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因素 |
考慮的主要問題 |
評價(jià)記錄 |
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器械受益的評估 |
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1. 受益的類型 |
注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。 |
減輕癥狀。 改善行動機(jī)能。 延長患者預(yù)期壽命。 |
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2. 受益的大小 |
i 每種治療效果的程度如何?
i 按照該衡量方法，受益大小如何? |
有效減輕患者的癥狀。 |
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3. 受益的概率 |
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一旦器械上市銷售，患者有75%的概率（預(yù)測概率）可以受益。
受益的患者對器械非常認(rèn)可。患者重視獲得受益的機(jī)會。 |
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4. 受益的持續(xù)時(shí)間 |
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僅隨訪一年。 行動機(jī)能改善的患者的預(yù)期壽命可能更長。 患者認(rèn)可受益，即使受益僅維持一年。 |
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器械風(fēng)險(xiǎn)的評估 |
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5. 不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率： |
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該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件? |
與永久植入性器械有關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)。器械斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)。 如需要，移除器械將比較困難。 |
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該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件? |
不適用 |
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患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥? |
器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù)，且具有較高風(fēng)險(xiǎn)。 |
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6. 不良事件的概率 |
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低。 外科手術(shù)的死亡率為1%。 植入器械后不良事件的發(fā)生率低于3%。 器械斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)相關(guān)的不良事件的發(fā)生率低于3%。 |
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7. 傷害事件的持續(xù)時(shí)間 |
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與器械有關(guān)的不良事件將在器械植入期間持續(xù)存在，但在器械移除后這些事件是可逆的。 |
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8. 假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn) |
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不適用 |
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評估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素 |
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9. 不確定性： |
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臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何? |
臨床研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行情況良好，但隨訪期僅持續(xù)了一年。 |
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可能存在問題：數(shù)據(jù)缺失。 |
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存在數(shù)據(jù)缺失，但執(zhí)行了敏感度分析，并且結(jié)果相對可靠。 |
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臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體? |
器械應(yīng)由專業(yè)臨床醫(yī)師操作。 |
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10. 以患者為中心的評估 |
器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）? |
患者高度重視該治療方法，因?yàn)闆]有其他有效的替代治療方案，并且該治療方法有可能改善患者的總體生活質(zhì)量。 |
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11. 疾病的表征 |
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疾病非常嚴(yán)重并且會影響患者的生活質(zhì)量和行動能力。疾病是慢性且不可治愈的。 |
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12. 患者的觀點(diǎn)： |
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為了獲得受益，患者愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠浒Y狀很嚴(yán)重，且沒有其他有效的替代治療方案。 |
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13. 可供選擇的替代治療或診斷 |
i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？
i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？
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有替代治療方案，但對接受該器械治療的患者無效。 |
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14 風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制 |
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僅限專業(yè)臨床醫(yī)師使用該器械。 |
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15. 上市后數(shù)據(jù) |
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市場上有針對不同適應(yīng)癥的類似器械，得以借此推測其長期不良事件發(fā)生率，例如器械斷裂。 可以在上市后評價(jià)器械的長期表現(xiàn)，例如受益的持續(xù)時(shí)間和長期（1年以后）不良事件發(fā)生率。 如果器械是由專業(yè)臨床醫(yī)師遵照守說明書、標(biāo)簽的要求進(jìn)行操作，那么“真實(shí)世界”的性能表現(xiàn)應(yīng)與上市前類似。 獲得上市后信息之后，可以對培訓(xùn)的效果進(jìn)行評估（和改進(jìn)）。 |
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16. 解決臨床需求的新技術(shù) |
這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足? |
不適用 |
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受益總結(jié) |
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) |
其他因素總結(jié) |
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75%的概率改善患者的移動性和生活質(zhì)量。 |
需要外科手術(shù)的永久植入式器械?；颊哂?/span>25%的概率不能獲得受益。嚴(yán)重的不良事件包括死亡、器械斷裂、機(jī)械故障或不良生物反應(yīng)。 |
患者愿意接受風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槟軌颢@得實(shí)質(zhì)性受益的概率較高。通過限制僅由專業(yè)臨床醫(yī)師使用器械，可以降低風(fēng)險(xiǎn)。 |
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結(jié)論 可能受益是否大于可能風(fēng)險(xiǎn)？ |
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是。適用人群沒有有效的替代治療方案，且病情嚴(yán)重?；颊唢@著改善生活質(zhì)量的概率為75%?；颊咴敢獬袚?dān)風(fēng)險(xiǎn)，即使無法確定是否能夠獲得受益，因?yàn)橐坏┦芤?，則必然是重大受益。這些患者已經(jīng)嘗試過替代治療方案，但均無效，因此，他們不會因?yàn)槭芤娌幻鞔_而放棄有效治療的方案。最后，與該器械有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，盡管嚴(yán)重，但并不高于類似治療方案。 |
示例2
申報(bào)產(chǎn)品為一種新型記憶替代性器械，預(yù)期用于治療癡呆和記憶障礙性疾病。該產(chǎn)品為永久植入式器械，且患者必須接受大腦切除術(shù)以使該器械能夠正常工作?；颊叩乃杏洃泴⒈幌螺d到計(jì)算機(jī)芯片上，進(jìn)而通過該芯片實(shí)現(xiàn)該器械的功能。患者一旦植入該器械，其保留的所有剩余記憶均將丟失。
受益：該器械的臨床試驗(yàn)表明，癡呆早期的受試者植入該器械后有顯著改善，而癡呆晚期的受試者則改善較小。如在大部分記憶仍完好時(shí)植入該器械，受試者可體驗(yàn)到最大化的受益，其整體生活質(zhì)量也有所提高。由于該臨床試驗(yàn)涵蓋了兩個(gè)亞組人群，即疾病早期和晚期的受試者，基于該試驗(yàn)結(jié)果推測，如器械獲準(zhǔn)上市，處于疾病早期的患者人群可能獲得顯著的改善，而處于疾病晚期的患者人群則可能僅獲得極小的改善。
風(fēng)險(xiǎn)：植入該器械，患者需接受高風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)。手術(shù)過程通常只有接受過特定培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生方可執(zhí)行。即使如此，基于既往臨床研究和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，此類外科手術(shù)本身的嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)概率約為8%。此外，針對該器械的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者可能發(fā)生的不良事件包括：部分肢體麻痹、失明、運(yùn)動能力喪失、眩暈以及失眠癥（預(yù)期發(fā)生率為1%）；非嚴(yán)重不良事件包括一過性人格改變、情緒波動、以及言語不清（預(yù)期發(fā)生率為5%）。
其他因素：
不確定性：針對該器械開展的臨床試驗(yàn)中，納入的符合入組標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加的受試者數(shù)量較少，但該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行情況良好，數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。試驗(yàn)結(jié)果具有可推廣性。該試驗(yàn)結(jié)果提示，記憶丟失早期的受試者可能獲得最好的效果。
患者的觀點(diǎn)：由于該產(chǎn)品預(yù)期治療的疾病（癡呆和記憶障礙性疾?。瑢颊叩纳钯|(zhì)量具有嚴(yán)重影響，且考慮到阿茲海默癥病程進(jìn)展的特點(diǎn)，部分患者及其監(jiān)護(hù)人員為了獲得癥狀改善、減輕疾病發(fā)展至晚期可能造成的家庭的負(fù)擔(dān)，通常能夠承受更高的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可以接受發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。而其他患者，例如老年患者，可能對類似風(fēng)險(xiǎn)的接受程度偏低。
對于疾病進(jìn)展至晚期、癥狀更嚴(yán)重的患者，使用該器械的潛在獲益較低。且由于此類患者處于疾病晚期，認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重，其風(fēng)險(xiǎn)承受能力往往難以評估。
可供選擇的替代治療或診斷：目前尚無可用的替代治療方案。
風(fēng)險(xiǎn)降低：與該器械有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較大。通過限定手術(shù)操作者必須為接受過特定培訓(xùn)的外科醫(yī)生，可以在一定程度上降低與器械植入和移除（如需要）過程相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，但與人格改變相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)無法降低或預(yù)測。還可以通過以下方法來降低風(fēng)險(xiǎn)：限定該器械預(yù)期適用于處于疾病早期、更可能獲益的患者，并且在說明書、標(biāo)簽中引用臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來說明癥狀越嚴(yán)重的患者，植入該器械后的獲益可能越低。
解決臨床需求的新技術(shù)：目前尚無其他可用的類似技術(shù)。未來對于該器械的進(jìn)一步改進(jìn)可能使得其適用于治療其他更多類型的影響認(rèn)知功能的疾病。此外，目前尚無其他治療方法能夠?yàn)槟繕?biāo)人群帶來與該器械相似的受益。
批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：該器械可為某個(gè)特定且預(yù)知的患者亞組帶來實(shí)質(zhì)性受益，而為另一個(gè)特定且預(yù)知的患者亞組帶來的受益則極小。雖然針對該器械的臨床試驗(yàn)規(guī)模較小，但數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，且結(jié)果的置信區(qū)間窄。該試驗(yàn)結(jié)果的不確定性與通常將試驗(yàn)結(jié)果從研究樣本推廣到真實(shí)世界人群而導(dǎo)致的不確定性一致。與器械使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較高，但通過對植入/移除（如需要）器械的醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)可降低部分此類風(fēng)險(xiǎn)。此外，盡早植入器械可能為患者帶來最大受益；但同時(shí)由于植入的時(shí)間更早，患者也需承擔(dān)更長期的風(fēng)險(xiǎn)；因此，那些期待獲得最大受益的患者也必須承擔(dān)最大的風(fēng)險(xiǎn)。申請人提供的數(shù)據(jù)表明，很多罹患記憶障礙的患者愿意嘗試存在較大風(fēng)險(xiǎn)的新療法，來保持他們的記憶和維持生活質(zhì)量。此外，另一項(xiàng)值得考慮的重要因素是，目前針對該類疾病尚無可用的替代療法。盡管器械相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)非常高，但由于其為患者帶來的可能的受益、以及無治療情況下該類疾病逐漸惡化的進(jìn)展特性，某些患者仍然可以接受這些風(fēng)險(xiǎn)。而相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是已知且可量化的。因此，盡管該器械存在重大風(fēng)險(xiǎn)，綜合上述諸多方面的考慮因素，審評機(jī)構(gòu)可能僅批準(zhǔn)該器械適用人群為癡呆早期的患者。對于某個(gè)特定患者，是否植入該器械取決于患者偏好（可能包括法定監(jiān)護(hù)人的偏好）和醫(yī)學(xué)判斷?；趯υ擃惣膊∵M(jìn)展的可能性和時(shí)間范圍、以及患者不接受醫(yī)療干預(yù)可能發(fā)生的損傷的充分考慮，審評機(jī)構(gòu)有可能批準(zhǔn)該器械，但需要申請人在其說明書、標(biāo)簽中明確提示該類外科手術(shù)可能存在8%的嚴(yán)重不良事件率，并且規(guī)定只有受過充分培訓(xùn)的醫(yī)生才能實(shí)施該器械的植入手術(shù)。
假設(shè)示例2的工作表
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因素 |
考慮的主要問題 |
評價(jià)記錄 |
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器械受益的評估 |
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1. 受益的類型 |
注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。 |
維持記憶。 改善生活質(zhì)量。 患者非常重視這些受益。 |
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2. 受益的大小 |
i 每種治療效果的程度如何?
i 按照該衡量方法，受益大小如何? |
處于疾病早期的患者受益顯著；處于疾病晚期的患者受益較小。 |
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3. 受益的概率 |
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該試驗(yàn)針對兩個(gè)亞組人群進(jìn)行了研究，即疾病早期和晚期的受試者。可以推斷出疾病早期階段的患者受益較大，而處于疾病晚期階段的患者受益較小。 |
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4. 受益的持續(xù)時(shí)間 |
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器械植入后受益持續(xù)存在。 |
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器械風(fēng)險(xiǎn)的評估 |
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5. 不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率： |
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1)器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 |
該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件? |
部分肢體麻痹、失明、運(yùn)動功能喪失、眩暈和失眠癥。 |
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2)器械相關(guān)的一般不良事件 |
該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件? |
人格改變、情緒波動和言語不清 |
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3)使用中的并發(fā)癥 |
患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥? |
即使術(shù)者是經(jīng)過充分培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生，手術(shù)本身嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為8% |
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6. 傷害事件概率 |
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高：手術(shù)造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重不良事件為8%；其中失明等嚴(yán)重不良事件的概率為1%；；非嚴(yán)重不良事件的概率為5%。綜合考慮，器械存在高風(fēng)險(xiǎn)。 對于疾病早期階段的患者，由于接受器械植入后持續(xù)的時(shí)間更長，其可能面臨更高的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些患者也會獲得更高的受益。 |
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7. 傷害事件的持續(xù)時(shí)間 |
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死亡和嚴(yán)重不良事件是永久的；非嚴(yán)重不良事件可能是可逆的。 |
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8. 假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn) |
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不適用 |
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評估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素 |
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9. 不確定性： |
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1)臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量 |
臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何? |
良好。盡管研究規(guī)模小，但臨床終點(diǎn)的置信區(qū)間很窄。 |
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2)臨床研究實(shí)施質(zhì)量 |
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非常好。幾乎所有受試者均接受了隨訪。 |
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3)臨床研究結(jié)果分析的可靠性 |
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非常可靠?？梢詮慕Y(jié)果中識別出器械效果最好的亞組。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中預(yù)先規(guī)定了亞組分析。 |
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4)臨床研究結(jié)果的可推廣性 |
臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體? |
可推廣，因?yàn)橹捞幱诩膊≡缙陔A段的患者反應(yīng)更好。 |
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10. 以患者為中心的評估 |
器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）? |
患者高度重視該治療方法，因?yàn)樗麄儧]有其他治療方案，且該治療方法可以大幅改善他們的生活質(zhì)量。 |
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11. 疾病的表征 |
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疾病非常嚴(yán)重并且會影響患者的生活質(zhì)量和記憶力。疾病是慢性且不可治愈的。 |
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12. 患者的觀點(diǎn)： |
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1)患者偏好信息對風(fēng)險(xiǎn)和受益的考慮 |
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患者愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闆]有其他治療方案，并且他們的癥狀極其嚴(yán)重。 此類疾病的患者通常愿意冒死亡的風(fēng)險(xiǎn)以改善他們的預(yù)后。 |
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2)患者偏好信息相關(guān)性和可理解性 |
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3)患者偏好信息的可推廣性和差異性 |
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13. 可供選擇的替代治療或診斷 |
i 不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？
i 不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？
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沒有可用的替代治療方案。 |
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14 風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制 |
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為外科醫(yī)生提供培訓(xùn)。 在說明書、標(biāo)簽中聲明該器械對處于疾病早期階段的患者效果更好。 |
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15. 上市后數(shù)據(jù) |
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該器械是“同類首創(chuàng)”，市場上沒有類似的器械。故沒有關(guān)于其他器械的先驗(yàn)信息可用于推斷本器械的性能。因此，應(yīng)在上市后評估其長期性能，包括長期有效性、長期不良事件、器械持續(xù)時(shí)間等。 可能會推薦開展上市后研究。 |
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16. 解決臨床需求的新技術(shù) |
這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足? |
申報(bào)器械采用了突破性技術(shù)。預(yù)期未來對于該器械的改進(jìn)可能降低當(dāng)前預(yù)期的器械相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。
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受益總結(jié) |
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) |
其他因素總結(jié) |
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處于疾病早期階段的患者獲得受益的機(jī)會很大。受益包括保護(hù)記憶和提高生活質(zhì)量?；颊呒捌渲匾曉撌芤妗?/span> |
長期植入的器械需要外科手術(shù)。 手術(shù)造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)為8%；嚴(yán)重不良事件的概率為1%；非嚴(yán)重不良事件的概率為5%。對于較年輕的患者來說風(fēng)險(xiǎn)較高，因?yàn)樗麄冃枰诤荛L的時(shí)間內(nèi)將該器械置于體內(nèi)。 |
患者愿意接受該器械的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槿绻餍灯鹦Щ颊邔@得實(shí)質(zhì)性受益，且目前尚無其他替代療法?？梢酝ㄟ^培訓(xùn)外科醫(yī)生和在說明書、標(biāo)簽中加以限制說明的方式降低風(fēng)險(xiǎn)。 |
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結(jié)論 可能受益是否大于可能風(fēng)險(xiǎn)？ |
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是的。對部分患者來說受益大于風(fēng)險(xiǎn)，審評機(jī)構(gòu)傾向于為愿意接受其風(fēng)險(xiǎn)以換取其受益的患者提供接受該治療的機(jī)會。目前沒有其他替代治療方案，該器械預(yù)期用于治療某種嚴(yán)重疾病，且患者可能能夠顯著改善其生活質(zhì)量并維持記憶。因?yàn)槭芤婢薮笄夷軌蚋纳粕?，患者愿意承?dān)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，甚至包括較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管與該器械相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)很高，但可以通過培訓(xùn)外科醫(yī)生和在說明書、標(biāo)簽中加以限制說明的方式來降低風(fēng)險(xiǎn)。另外，該療法為創(chuàng)新療法，市場上沒有其他類似的替代療法?？v使其風(fēng)險(xiǎn)高，但考慮到可能的顯著受益且風(fēng)險(xiǎn)可被降低，仍認(rèn)為其受益高于風(fēng)險(xiǎn)。最后，預(yù)期隨著日后產(chǎn)品技術(shù)和手術(shù)技術(shù)的不斷改進(jìn)，該器械的不良事件率能夠有所下降。 |
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示例3
申報(bào)產(chǎn)品為一種新的體外診斷器械（IVD），用于一項(xiàng)血清學(xué)檢測試驗(yàn)，可以將乳房X線鉬靶檢查結(jié)果為BI-RADS 4級的患者分為兩組，即低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)組和其它組。對低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)組，醫(yī)生將建議等待數(shù)月后再進(jìn)行隨訪檢查，從而避免了因乳腺活組織檢查（活檢）所引起的可能并發(fā)癥；而對其它組的BI-RADS 4級患者，則依照現(xiàn)行的診療規(guī)范建議其接受乳腺活檢。對于該體外診斷器械擬申請的預(yù)期用途為：
該體外診斷試驗(yàn)可測量10種肽分析物，并產(chǎn)生單一的定性結(jié)果。該檢測預(yù)期用于經(jīng)乳房X線照相術(shù)認(rèn)定乳腺病灶為BI-RADS 4級的40歲或以上的女性，以便幫助醫(yī)生決定是否建議進(jìn)行乳腺活檢。
陰性檢查結(jié)果（低風(fēng)險(xiǎn)）：不建議立即進(jìn)行乳腺活檢，等待數(shù)月再進(jìn)行隨訪檢查。
陽性檢查結(jié)果（高風(fēng)險(xiǎn)）：建議立即進(jìn)行乳腺活檢。
對預(yù)期適用人群進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果（包括所有受試者的活檢結(jié)果）為：
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乳腺活檢 |
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惡性 |
良性 |
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血清學(xué)檢測試驗(yàn) |
陽性 |
97 |
75 |
172 |
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陰性 |
3 |
225 |
228 |
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100 |
300 |
400 |
靈敏度＝97%（97/100），95% 雙側(cè)置信區(qū)間：91.5%至99.0%
特異度＝75% (225/300)，95% 雙側(cè)置信區(qū)間：69.8%至79.6%
患病率=25% (100/400)
陰性預(yù)測值（NPV）=98.7% (225/228)
陽性預(yù)測值（PPV）=56.4% (97/172)
受益：使用該器械的主要受益為使57%（228/400）的檢測結(jié)果顯示低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的受試者避免了因立即進(jìn)行乳腺活檢所引起的可能并發(fā)癥。
風(fēng)險(xiǎn)：在血清學(xué)檢測結(jié)果呈陰性的受試者中基于即刻活檢診斷的癌癥患病率為1.3%（3/228＝1-NPV）。使用該器械的主要風(fēng)險(xiǎn)在于對部分本可以通過活檢確診乳腺癌的BI-RADS 4級患者未能及時(shí)進(jìn)行乳腺活檢，從而延誤了這些患者的診斷和治療。對于該風(fēng)險(xiǎn)，申辦方聲稱，在未接受活檢的BI-RADS 4受試者中，臨床上可接受的癌癥患病率為≤2%，其原因?yàn)椋?/span>a）通常不建議BI-RADS 3級患者立即進(jìn)行活檢（相反，建議患者等待數(shù)月再進(jìn)行進(jìn)一步評價(jià)）；b）BI-RADS 3級患者中，乳腺癌的預(yù)期患病率為2%。從臨床研究中可測量的受益-風(fēng)險(xiǎn)比為75（225/3），未接受活檢的BI-RADS 4級受試者中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)低于BI-RADS 3級患者的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。
不確定性：根據(jù)觀察到的研究結(jié)果所計(jì)算的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)置信區(qū)間通常存在不確定性。
與遺漏原本通過活檢可確診的癌癥所帶來的臨床影響相比，避免活檢并發(fā)癥所帶來的臨床影響并不會左右獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。也就是說，受益類型并不一定與風(fēng)險(xiǎn)類型相對應(yīng)。
不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS 4級的患者中漏診的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS 3級的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，對于潛在風(fēng)險(xiǎn)/危害的程度存在不確定性。
檢測結(jié)果呈陰性且未接受活檢的BI-RADS 4級患者將不會接受已有的良性疾病的組織病理學(xué)評估。
患者的觀點(diǎn)：患者通常對延誤乳腺癌診斷和治療的接受能力較低。這一點(diǎn)需要在患者權(quán)衡避免與活檢相關(guān)的并發(fā)癥的價(jià)值時(shí)予以考慮。
可供選擇的替代治療或診斷：尚未有其它體外診斷器械獲批用于該項(xiàng)新測試的預(yù)期用途。
降低風(fēng)險(xiǎn)：檢測結(jié)果呈陰性的所有女性患者將接受隨訪以進(jìn)行進(jìn)一步評估和檢查。
批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：申請人合理地定義了受益和風(fēng)險(xiǎn)的類別和可能性。提出了與該檢測的性能參數(shù)相一致的針對可接受風(fēng)險(xiǎn)的臨床實(shí)踐指南。未能提供權(quán)衡不同類型獲受益與風(fēng)險(xiǎn)的直接比較，需要額外的信息以建立可接受的受益風(fēng)險(xiǎn)比?？紤]到受益的不確定性以及潛在的顯著風(fēng)險(xiǎn)（對極少數(shù)患者），該器械可能暫時(shí)不會予以批準(zhǔn)，但在作出最終決定前很可能會提交專家委員會討論。
假設(shè)示例3的工作表
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因素 |
考慮的主要問題 |
評價(jià)記錄 |
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器械受益的評估 |
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1. 受益的類型 |
注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。 |
避免乳腺活組織檢查引起的發(fā)病。 |
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2. 受益的大小 |
i 每種治療效果的程度如何?
i 按照該衡量方法，受益大小如何? |
避免與乳腺活組織檢查有關(guān)的不便、疼痛和并發(fā)癥。 |
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3. 受益的概率 |
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在預(yù)期使用人群中約57%（228/400）。 |
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4. 受益的持續(xù)時(shí)間 |
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可變的。可能是長期的（終身不需要活組織檢查），或者可能僅持續(xù)到隨訪檢查提示進(jìn)行活組織檢查。 |
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器械風(fēng)險(xiǎn)的評估 |
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5. 不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率： |
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1)器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 |
該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件? |
某些通過活組織檢查可檢測到的乳腺癌患者在隨訪檢查之前可能不會檢測/治療乳腺癌（假設(shè)發(fā)生隨訪檢查）。 |
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2)器械相關(guān)的一般不良事件 |
該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件? |
未能對本應(yīng)在活組織檢查中檢測到的非惡性疾病進(jìn)行特征描述。 |
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3)使用中的并發(fā)癥 |
患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥? |
N/A |
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6. 不良事件的概率 |
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最嚴(yán)重的有害事件發(fā)生在約1%（3/400）的預(yù)期使用人群中。在檢查呈陰性的受試者中的發(fā)生率略超過1%（3/228）。 |
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7. 不良事件的持續(xù)時(shí)間 |
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如果未檢測到可治療的/可治愈的乳腺癌，時(shí)間可能是終身的。 |
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8. 假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn) |
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見上文。 |
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評估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素 |
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9. 不確定性： |
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1)臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量 |
臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何? |
不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS 4的患者中未檢測到的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS 3的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，可能風(fēng)險(xiǎn)/危害的程度存在不確定性。 |
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2)臨床研究實(shí)施質(zhì)量 |
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好。 |
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3)臨床研究結(jié)果分析的可靠性 |
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合理可靠。 |
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4)臨床研究結(jié)果的可推廣性 |
臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體? |
與未檢測到一個(gè)本可通過活組織檢查檢測到的癌癥的臨床影響相比，患者對避免活組織檢查發(fā)病的重視程度未知。 |
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10. 以患者為中心的評估 |
器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）? |
患者對受益和風(fēng)險(xiǎn)的重視程度各不相同?；颊咴谑盏?/span>BI-RADS 3的結(jié)果后選擇不接受活組織檢查的相關(guān)信息可能有幫助。 |
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11. 疾病的表征 |
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疾病非常嚴(yán)重并且會影響患者的生活質(zhì)量。疾病是慢性的，可能是不可治愈的，并且在某些情況下可能是致命的。 |
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12. 患者的觀點(diǎn)： |
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1)患者偏好信息對風(fēng)險(xiǎn)和受益的考慮 |
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患者對推遲乳腺癌的診斷和治療的接受能力通常較低。這一點(diǎn)需要與患者對避免活組織檢查引起發(fā)病的重視程度進(jìn)行權(quán)衡。 |
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2)患者偏好信息相關(guān)性和可理解性 |
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3)患者偏好信息的可推廣性和差異性 |
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13. 可供選擇的替代治療或診斷 |
i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？
i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？
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無替代治療方案或診斷可用于擬定的預(yù)期用途。 |
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14 風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制 |
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無替代治療方案或診斷可用于擬定的預(yù)期用途。 |
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15. 上市后數(shù)據(jù) |
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如果確定器械是可批準(zhǔn)的，則可能需要補(bǔ)充（上市后）信息，以詳細(xì)說明對不確定因素的理解以及患者的風(fēng)險(xiǎn)承受能力及對受益的觀點(diǎn)。 |
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16. 解決臨床需求的新技術(shù) |
這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足? |
此技術(shù)非最新的。 |
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受益總結(jié) |
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) |
其他因素總結(jié) |
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在此案例中的受益是避免絕大部分BIRADS 4患者出現(xiàn)與活組織檢查有關(guān)的發(fā)病。 |
約有1%的被測患者（略高于1%的測試結(jié)果呈陰性的患者）延遲了乳腺癌的檢測/治療。 |
在當(dāng)前的實(shí)踐中，約2%的乳房X線照相術(shù)結(jié)果異常的患者（即BI-RADS 3），由于活組織檢查的推遲，在隨訪檢查之前可能檢測不到乳腺癌。 |
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結(jié)論 可能受益是否大于可能風(fēng)險(xiǎn)？ |
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合理地定義了受益和風(fēng)險(xiǎn)的種類和可能性。提出了針對可接受風(fēng)險(xiǎn)的臨床實(shí)踐參考，其與檢查出的性能特征一致。未直接說明不同類型的受益與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)重，需要其他信息以確定二者的權(quán)衡是否可接受?？紤]到受益的不確定性和（極少數(shù)患者）風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)質(zhì)性，該器械可能會被決定不予批準(zhǔn)。 |
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附錄C 基于受益-風(fēng)險(xiǎn)評估的實(shí)例
冠狀動脈狹窄是否導(dǎo)致冠狀動脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學(xué)意義，是臨床上是否對狹窄進(jìn)行血運(yùn)重建的主要依據(jù)。已有大量的臨床研究證明冠狀動脈功能學(xué)評估比冠狀動脈解剖學(xué)評估（狹窄程度）提高了患者的臨床受益。一種用于成人患者冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價(jià)的產(chǎn)品，為臨床常規(guī)利用冠狀動脈造影影像判斷冠狀動脈狹窄是否具有功能學(xué)意義提供了優(yōu)效的無創(chuàng)評估方法。
（一）受益評估
綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗(yàn)研究，產(chǎn)品分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性可控，分析結(jié)果的一致性非劣效于金標(biāo)準(zhǔn)評估結(jié)果，診斷性能優(yōu)效于臨床常規(guī)評估結(jié)果。
產(chǎn)品簡化了現(xiàn)階段臨床中冠狀動脈功能學(xué)評估的方法，提高了評估的安全性。產(chǎn)品采用無創(chuàng)分析方法，在臨床應(yīng)用中對患者沒有額外創(chuàng)傷，在臨床操作中不需要使用壓力導(dǎo)絲，避免了可能在遠(yuǎn)端誘發(fā)斑塊破裂、損傷血管的風(fēng)險(xiǎn)；無需使用微循環(huán)擴(kuò)張藥，避免誘發(fā)充血給患者帶來的副作用。產(chǎn)品解除了無法在哮喘、嚴(yán)重高血壓以及二級房室傳導(dǎo)阻滯患者中進(jìn)行冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價(jià)的限制。另外，產(chǎn)品可節(jié)省冠狀動脈功能學(xué)評估的時(shí)間。
（二）風(fēng)險(xiǎn)評估
1.假陽性和假陰性分析結(jié)果導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)
部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陽性，患者可能接受不必要的血運(yùn)重建治療。由于影響因素較多，冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)方法的陽性率偏高，導(dǎo)致分析結(jié)果可能出現(xiàn)假陽性。如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使分析結(jié)果為陽性，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運(yùn)重建或采取強(qiáng)化藥物治療，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。
部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陰性，延遲介入治療手術(shù)可能會增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動脈造影顯示血管狹窄，即使分析為陰性，臨床醫(yī)生可以綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運(yùn)重建治療或者進(jìn)行金標(biāo)準(zhǔn)方法評估，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。
2.冠狀動脈造影質(zhì)量不佳和分析操作不規(guī)范導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)
冠狀動脈造影質(zhì)量不佳或者分析人員分析不規(guī)范均會增加分析結(jié)果出現(xiàn)錯誤的風(fēng)險(xiǎn)。對冠狀動脈造影醫(yī)生進(jìn)行造影采集規(guī)范化培訓(xùn)以及對分析人員進(jìn)行分析規(guī)范化培訓(xùn)，可控制風(fēng)險(xiǎn)。
（三）其他因素
1.不確定性
產(chǎn)品分析結(jié)果指導(dǎo)冠狀動脈血運(yùn)重建手術(shù)的長期臨床效果，需要在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息，設(shè)計(jì)臨床終點(diǎn)或者患者終點(diǎn)為觀察目標(biāo)的臨床研究來分析 QFR 指導(dǎo)冠狀動脈血運(yùn)重建手術(shù)的長期臨床效果。
（四）受益-風(fēng)險(xiǎn)的確定
患有哮喘、嚴(yán)重高血壓、二級房室傳導(dǎo)阻滯或者其他無法采用金標(biāo)準(zhǔn)方法的適應(yīng)癥患者，對風(fēng)險(xiǎn)的容忍度較高，使用無創(chuàng)評估方法會提供冠狀動脈功能性評估信息，患者可明顯獲得受益。
患有穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛的患者，對風(fēng)險(xiǎn)的容忍度較低，可以選擇無創(chuàng)評估方法或者金標(biāo)準(zhǔn)方法來獲得功能學(xué)評估。由于患者病情穩(wěn)定，評估結(jié)果導(dǎo)致即刻血運(yùn)重建或者延遲血運(yùn)重建所帶來的風(fēng)險(xiǎn)較低，而且患者將受益于無創(chuàng)分析結(jié)果，避免了由于微循環(huán)擴(kuò)張藥物帶來的不適，減少診斷時(shí)間和費(fèi)用，綜合考慮患者受益大于風(fēng)險(xiǎn)。
對于急性心梗急性期患者，一般需要在對罪犯病變血管進(jìn)行血運(yùn)重建幾天后，再次進(jìn)行非罪犯病變血管的功能學(xué)評估。由于無創(chuàng)評估方法避免了再次進(jìn)行冠狀動脈造影手術(shù)，使得患者獲得受益。然而，冠狀動脈功能學(xué)評估對急性心?；颊呒毙云诜前胁∽冄艿呐R床指導(dǎo)價(jià)值仍需要臨床研究去探索。
考慮到風(fēng)險(xiǎn)控制措施已明確而且無創(chuàng)評估方法不是冠狀動脈功能學(xué)評估的唯一依據(jù)，臨床中還應(yīng)結(jié)合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結(jié)果和臨床醫(yī)生的專業(yè)判斷來綜合評價(jià)冠狀動脈血管，患者可能接受與金標(biāo)準(zhǔn)方法一致性相近、優(yōu)效于臨床常規(guī)方法、操作更便捷和快速、費(fèi)用更低的新方法。
基于上述內(nèi)容，可做出受益大于風(fēng)險(xiǎn)的決策。
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