全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價(jià)。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的，因此，審評人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

• 適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品（以下簡稱氧化鋯瓷塊）。該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

本指導(dǎo)原則所稱的氧化鋯瓷塊屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6863-7金屬、陶瓷類義齒材料，管理類別為Ⅱ類。

本指導(dǎo)原則不適用于以粉狀形式提供的全瓷義齒用氧化鋯材料產(chǎn)品，也不適用于義齒加工生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的定制式全瓷義齒。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

氧化鋯瓷塊的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途為依據(jù)命名。例如：全瓷義齒用氧化鋯瓷塊。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

氧化鋯瓷塊主要成分為：氧化鋯、氧化釔、氧化鋁及其他氧化物。材料成分（重量百分比）一般為：

    氧化鋯（含氧化鉿、氧化釔）（ZrO₂+HfO₂+Y₂O₃）：≥99%；

    氧化釔（Y₂O₃）：4.5%～6.0%；

氧化鉿（HfO₂）：≤5%；   

氧化鋁（Al₂ O₃）： ≤0.5%；

    其他氧化物： ≤0.5%。

如圖1所示，氧化鋯瓷塊按照形狀一般分為圓柱體、長方體及定制幾何體。

 

 

 

 

圖1 氧化鋯瓷塊示例

（三）產(chǎn)品的工作原理

1.氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料

氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料，相當(dāng)于制作金屬烤瓷修復(fù)體的合金材料，如鈷鉻合金。氧化鋯瓷塊通常采用CAD/CAM(計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助制造)方法制作全瓷義齒，制作流程舉例如下：

（1）對牙齒或牙模進(jìn)行數(shù)字掃描，獲得牙模三維數(shù)據(jù)；

（2）按照牙模數(shù)據(jù)進(jìn)行CAD設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)瓷塊加工模型；

（3）采用數(shù)控機(jī)床按照瓷塊加工模型進(jìn)行CAM制造，制成全瓷義齒內(nèi)冠；

（4）全瓷義齒內(nèi)冠經(jīng)空氣燒結(jié)或真空燒結(jié)，以達(dá)到臨床使用要求的強(qiáng)度和美觀效果；

（5）用瓷粉在全瓷義齒內(nèi)冠表面上釉，形成瓷瓷結(jié)合，制作出全瓷義齒。

2.氧化鋯瓷塊的成型工藝

氧化鋯瓷塊的成型工藝目前主要有兩種。

國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)主要采用“等靜壓成型”或“干壓成型”工藝,流程見圖2。優(yōu)點(diǎn)是工藝簡單，適合大工業(yè)生產(chǎn)；缺點(diǎn)是透光性稍差，整體性能略低。

少數(shù)國外生產(chǎn)企業(yè)如美國Glidewell采用“注漿成型”工藝，優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)出來的氧化鋯瓷塊透光性好，整體性能如強(qiáng)度、密度等較高；缺點(diǎn)是工藝復(fù)雜。

關(guān)鍵工藝是粉體成型和瓷坯預(yù)燒結(jié)，對產(chǎn)品的性能指標(biāo)有直接影響。

圖2 氧化鋯瓷塊典型生產(chǎn)工藝流程

（四）產(chǎn)品的作用機(jī)理

本產(chǎn)品作用機(jī)理與工作原理基本相同，在工作原理中描述。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

 

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 191-2008	包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志
GB/T2828.1-2003	計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序 第1部分 按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批檢驗(yàn)抽樣計(jì)劃
GB/T 2829-2002	周期檢驗(yàn)計(jì)數(shù)抽樣程序及表(適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗(yàn))
GB/T 6387-1986	齒科材料名詞術(shù)語
GB/T 16886.10-2005	醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)
YY/T 0127.9-2009	口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元: 試驗(yàn)方法 細(xì)胞毒性試驗(yàn)：瓊脂擴(kuò)散法及濾膜擴(kuò)散法
YY/T 0127.10-2009	口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元: 試驗(yàn)方法 鼠傷寒沙門氏桿菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）
YY/T 0127.13-2009	口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第2單元：試驗(yàn)方法 口腔粘膜刺激試驗(yàn)
YY/T 0127.14-2009	口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 急性經(jīng)口全身毒性試驗(yàn)
YY/T 0268-2008	口腔醫(yī)療器械生物相容性臨床前評價(jià)，第1單元：評價(jià)與試驗(yàn)項(xiàng)目選擇
YY 0466-2003	醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號
YY 0716-2009	牙科陶瓷
ISO 6872-2008	Dentistry — Ceramic materials
ISO 13356-2008	Implants for surgery —Ceramic materials based on yttria-stabilized tetragonal zirconia (Y-TZP)

 

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和用途引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

注意“規(guī)范性應(yīng)用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標(biāo)準(zhǔn)不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。

如有新版強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的預(yù)期用途

該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

1. 產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確；

2. 危害分析是否全面；

3. 風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生；

4. 是否確定了風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍、規(guī)定和人員職責(zé)分工；

5. 是否確定了風(fēng)險(xiǎn)反饋的規(guī)定及信息收集情況。

以下依據(jù)YY/T0316附錄E列舉了氧化鋯瓷塊的危害分析，審查人員還應(yīng)結(jié)合具體產(chǎn)品的情況。針對產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。

 

表2  氧化鋯瓷塊危害分析

危害	可預(yù)見的事件序列	危害處境	損害
能量危害	材料有非電離輻射	有極微的輻射作用于人體	患者長期使用受到輕微輻射，影響身體健康
	材料強(qiáng)度不夠	由于原材料的性能達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)，制成的義齒斷裂、崩瓷	患者吞咽碎片，嚴(yán)重時(shí)窒息
生物學(xué)危害	不正確的配方	材料生物相容性存在潛在的危害	患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫
環(huán)境危害	儲(chǔ)存或運(yùn)行偏離規(guī)定環(huán)境條件	產(chǎn)品變質(zhì)或質(zhì)量降低	產(chǎn)品制作過程中損壞，無法使用
	意外的機(jī)械破壞	包裝損壞或產(chǎn)品損壞	產(chǎn)品無法使用
	由不正確的輻射輸出所產(chǎn)生的危害	產(chǎn)生超出標(biāo)準(zhǔn)要求的輻射作用于人體	患者長期使用受到輻射，超出可接受劑量，身體受到傷害
與醫(yī)療器械使用有關(guān)的危害	不適當(dāng)?shù)牟僮髡f明	義齒制作中未按照規(guī)定的工藝流程和要求，制成的義齒存在質(zhì)量問題	產(chǎn)品制作過程中損壞，無法使用
	由不熟練/未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用	醫(yī)生取樣不準(zhǔn)確；牙模采集后的變形，制成的義齒與患者不匹配	患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫
	對副作用的警告不充分	患者在使用過程中的意外情況：如突然咬到硬物（砂子、鐵屑等）	患者義齒的使用壽命降低或崩瓷

 

（八）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)

本章給出氧化鋯瓷塊產(chǎn)品需要考慮的基本技術(shù)性能指標(biāo)，企業(yè)可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。如國家標(biāo)準(zhǔn)中有不適用條款，企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中必須說明理由。

1. 企業(yè)針對手動(dòng)系統(tǒng)和聲稱兼容的自動(dòng)加工系統(tǒng)推出的不同形狀的氧化鋯瓷塊都應(yīng)有尺寸和誤差要求。

2. 氧化鋯瓷塊表面應(yīng)無斑點(diǎn)裂紋及可見異物。

3. 氧化鋯瓷塊密度應(yīng)在標(biāo)示值的±0.05g/cm³內(nèi)。

4. 氧化鋯瓷塊燒結(jié)密度應(yīng)不小于6.0 g/cm³。

5. 按YY0716-2009中規(guī)定的三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)（或雙軸彎曲試驗(yàn)）測試，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結(jié)后的樣塊，撓曲強(qiáng)度應(yīng)不小于800MPa（或根據(jù)不同用途參照ISO 6872標(biāo)準(zhǔn)表1中關(guān)于撓曲強(qiáng)度的要求）。

6. 按YY0716-2009中規(guī)定的Ⅱ型陶瓷的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結(jié)后的樣塊，化學(xué)溶解性應(yīng)小于100μg/cm²。

7. 氧化鋯瓷塊的生物相容性應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0268的規(guī)定選擇試驗(yàn)項(xiàng)目，一般要求評價(jià)產(chǎn)品的細(xì)胞毒性、口腔粘膜刺激性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、亞慢性（亞急性）全身毒性及遺傳毒性。

8. 按YY0716-2009中規(guī)定的方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，氧化鋯瓷塊中鈾-238的活性濃度不應(yīng)大于1.0Bq.g-1。

9. 按ISO13356-2008中4.2規(guī)定的原子吸收光譜分析等方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，氧化鋯瓷塊的成分應(yīng)符合企業(yè)聲稱的產(chǎn)品成分。

（九）產(chǎn)品的檢測要求

產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。

出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目至少應(yīng)包括上述主要技術(shù)指標(biāo)中的1-6項(xiàng)。

型式檢驗(yàn)由有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。型式檢驗(yàn)時(shí)，按相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行，所有適用條款應(yīng)全部合格。

（十）產(chǎn)品的臨床要求

氧化鋯瓷塊產(chǎn)品屬于制作全瓷義齒的材料，全瓷義齒屬于定制式固定義齒中的一種，依據(jù)《關(guān)于印發(fā)豁免提交臨床試驗(yàn)資料的第二類醫(yī)療器械目錄（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2011]475號）文件，定制式固定義齒可以豁免提交臨床試驗(yàn)資料，因此本產(chǎn)品也可豁免臨床試驗(yàn)。但應(yīng)同時(shí)提交申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的對比說明。對比說明應(yīng)當(dāng)包括工作原理、產(chǎn)品材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、主要技術(shù)指標(biāo)、預(yù)期用途等內(nèi)容。

（十一）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未發(fā)現(xiàn)不良事件。

（十二）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)志

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)志的編寫要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》、《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號》和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

1．使用說明書

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位；

（3）生產(chǎn)企業(yè)許可證編號、注冊證編號、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號；

（4）產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、適用范圍；

（5）性能參數(shù)；主要成分、物理性能、化學(xué)性能、生物性能等

（6）產(chǎn)品使用說明：應(yīng)包括制作全瓷義齒的程序和燒結(jié)溫度等重要信息；

（7）內(nèi)容物的最小凈重（單位為克），凈體積（單位為立方厘米），以及獨(dú)立瓷塊的數(shù)量；

（8）產(chǎn)品運(yùn)輸和貯存限制條件、有效期限；

（9）注意事項(xiàng)：避免與硬物發(fā)生碰撞，搬運(yùn)中避免劇烈擠壓、受力和震動(dòng)；未經(jīng)燒結(jié)成瓷不可直接用于人體義齒或口腔修復(fù)；本產(chǎn)品需由專業(yè)技工制作，由專業(yè)醫(yī)生裝鑲、調(diào)整和佩戴；

（10）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的應(yīng)當(dāng)在說明書中標(biāo)明的其他內(nèi)容。

2．標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

（1）每個(gè)容器或隨容器附帶的標(biāo)簽都應(yīng)清楚地標(biāo)明如下信息：

-產(chǎn)品名稱。

-生產(chǎn)廠的名稱（或經(jīng)銷商的名稱）。

-產(chǎn)品的商品名。

-內(nèi)容物的最小凈重，單位為克；凈體積，單位為立方厘米。獨(dú)立單位的數(shù)量，比如預(yù)成的瓷片或瓷塊。

-對于潛在健康危害應(yīng)有基本的警示，如吸入瓷粉塵引起的危害。

-生產(chǎn)批號或生產(chǎn)廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合。

（2）下列信息應(yīng)清楚標(biāo)記在氧化鋯瓷塊上：

-生產(chǎn)批號或生產(chǎn)廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合；

-產(chǎn)品的商品名；

-可供齒科加工設(shè)備識別的條形碼或射頻編碼（若適用）。

 （十三）注冊單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

氧化鋯瓷塊注冊單元?jiǎng)澐职凑蔗t(yī)療器械注冊管理辦法第二十七條要求，“醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)和預(yù)期用途為劃分依據(jù)”實(shí)施，應(yīng)從以下三個(gè)方面來考慮。

1.成分：氧化鋯瓷塊的主要成分不同應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

2.工藝：氧化鋯瓷塊成型工藝及流程不同應(yīng)劃為不同的注冊單元。

3.性能：氧化鋯瓷塊的主要性能不同應(yīng)劃為不同的注冊單元。

例1：“注漿成型”工藝和“等靜壓成型”、“干壓成型”工藝生產(chǎn)的氧化鋯瓷塊劃為不同的注冊單元。

例2：因成分不同，導(dǎo)致?lián)锨鷱?qiáng)度和密度燒結(jié)等性能不同的瓷塊應(yīng)劃為不同的注冊單元。

例3：不同形狀或者尺寸的氧化鋯瓷塊可劃為同一注冊單元。

 (十四)同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例

1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高。

2. 氧化鋯瓷塊的典型產(chǎn)品應(yīng)選擇能夠覆蓋注冊單元內(nèi)全部產(chǎn)品工藝的產(chǎn)品，所選瓷塊型號最少應(yīng)可做4顆牙的連橋。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品的原材料和工藝是影響氧化鋯瓷塊質(zhì)量的主要因素，因此應(yīng)重點(diǎn)審查原材料的組成，氧化鋯的含量是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定等，同時(shí)評價(jià)其生產(chǎn)工藝是否成熟可控。

（二）產(chǎn)品的安全有效性主要取決于其技術(shù)性能是否達(dá)到了要求，因此應(yīng)重點(diǎn)審查產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)是否規(guī)定了合理的要求，尤其是表面質(zhì)量、密度、撓曲強(qiáng)度、生物相容性。

（三）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)主要取決于其預(yù)期用途，氧化鋯瓷塊用于制作全瓷義齒和植入性醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)不同，如植入物的氧化鋯材料應(yīng)執(zhí)行更嚴(yán)格ISO13356標(biāo)準(zhǔn)，因此應(yīng)審查其預(yù)期用途是否為制作全瓷義齒。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)還取決于說明書中告知用戶的信息是否充分，因此應(yīng)重點(diǎn)審查說明書的內(nèi)容，如用氧化鋯瓷塊制作全瓷義齒的程序和燒結(jié)溫度及注意事項(xiàng)等。