經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜
臨床試驗指導(dǎo)原則
為了進一步規(guī)范經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜（Trans-catheter Aortic Valve Implantation，TAVI）產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備，制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則系對經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗方案的內(nèi)容進行充實和細化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及TAVI技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）規(guī)定需在中國境內(nèi)進行臨床試驗的經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜。
本指導(dǎo)原則適用于治療有癥狀的重度主動脈瓣狹窄的經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜的上市前境內(nèi)臨床試驗研究。
二、基本原則
經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜的臨床試驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜產(chǎn)品在開展臨床試驗研究前，應(yīng)完成必要的、科學的臨床前研究（如性能驗證、體外試驗、生物學評價、動物實驗研究等），且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。
三、臨床試驗方案
經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜產(chǎn)品的臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗。
（一）可行性試驗
對于首次臨床應(yīng)用的新產(chǎn)品，在開展確證性臨床試驗前應(yīng)首先開展可行性試驗研究，該研究建議是前瞻性的小樣本研究，對產(chǎn)品設(shè)計的安全性和性能進行初步評估，然后根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。
可行性試驗應(yīng)有清晰和明確的研究目標?？尚行栽囼灴蔀橄盗性囼?。單個可行性試驗研究時病例數(shù)應(yīng)不少于10例，觀察時間應(yīng)不短于30天。觀察指標為即刻器械成功率及手術(shù)成功率，以及30天的全因死亡。在可行性研究過程中，出現(xiàn)失敗病例時應(yīng)即時進行分析，以確認是否可繼續(xù)研究；可行性試驗結(jié)束后，應(yīng)對數(shù)據(jù)進行分析評估，為進一步設(shè)計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展可行性試驗）提供依據(jù)?？尚行栽囼炛腥绯霈F(xiàn)不良事件時需按相關(guān)規(guī)定處理。
（二）確認性試驗
申辦者在開展確證性試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：
1.患者人群的選擇
在開展TAVI產(chǎn)品臨床試驗時，對入組患者的選擇應(yīng)特別注重風險評估，建議建立由心血管內(nèi)科和心血管外科專家、影像學專家、麻醉專家等組成的多學科心臟團隊（心血管外科專家至少兩名），對入組患者的風險進行充分評估。應(yīng)確保有足夠數(shù)量且符合試驗方案中入選標準的受試者進入臨床試驗。
（1）不適合常規(guī)外科手術(shù)有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者
對于經(jīng)心臟團隊評估后認為患有有癥狀的重度主動脈瓣狹窄，不適合接受常規(guī)外科手術(shù)置換瓣膜，TAVI術(shù)后預(yù)期能夠提高生活質(zhì)量的患者，使用TAVI技術(shù)的預(yù)期風險/受益是可接受的，建議優(yōu)先選擇該類患者作為受試者開展臨床試驗研究。
開展臨床試驗時建議采用與已上市同類產(chǎn)品進行對照的前瞻性、多中心、隨機臨床試驗設(shè)計。如有充分的、科學合理證據(jù)，采用單臂研究也是合理的；目標值的設(shè)定應(yīng)依據(jù)當前充分、科學、合理的同類產(chǎn)品循證醫(yī)學證據(jù)，同時需考慮該類產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展，目標值的設(shè)定應(yīng)有前瞻性，現(xiàn)階段可接受的12個月的累積全因死亡率為30%。臨床試驗樣本應(yīng)符合統(tǒng)計學原則。如采用單臂研究，建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標準的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWRS）/電話（IVRS）/傳真等計算機系統(tǒng)分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。
（2）手術(shù)高風險但可進行常規(guī)外科手術(shù)有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者
建議開展與有相同適用范圍的已上市同類產(chǎn)品作為對照的前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。如尚無相同適用范圍的已上市同類產(chǎn)品，可開展與標準手術(shù)治療方法（外科主動脈瓣置換手術(shù)）的平行對照臨床試驗。臨床試驗樣本應(yīng)符合統(tǒng)計學原則。
（3）其他
患者入組前應(yīng)由心臟團隊進行嚴謹?shù)卦u估，選擇合適的人群開展臨床試驗研究，同時建議注意以下問題：
① 確定主動脈瓣膜狹窄程度
可采用超聲心動技術(shù)如經(jīng)食道/胸超聲，結(jié)合瓣口面積及血流依賴指數(shù)（flow-dependent indices）對瓣膜狹窄程度進行評估。
② 對于臨床癥狀進行評估
目前建議用于明確的癥狀性嚴重主動脈瓣膜狹窄患者。
③ 分析外科手術(shù)風險并評估患者的生存期
心臟團隊應(yīng)對入組患者的外科手術(shù)風險進行評估，可結(jié)合不同的評分系統(tǒng)，如EuroScore、STS score或Ambler score、虛弱指數(shù)等，但由于評分系統(tǒng)具有局限性，因此心臟團隊也應(yīng)結(jié)合臨床判斷對于外科手術(shù)風險進行評估，如30天死亡率。
由于共患疾病嚴重影響生存期，因此應(yīng)對患者生存期進行嚴謹、仔細評估，對預(yù)期生存期小于1年的患者需謹慎選擇?？紤]經(jīng)導(dǎo)管生物瓣膜的長期使用壽命，建議患者年齡應(yīng)不低于70歲，如降低年齡下限需非常慎重。
2.臨床試驗中的研究終點
無論采用何種臨床設(shè)計，在臨床方案中均應(yīng)對研究終點進行明確的定義，提供確定依據(jù)。建議對發(fā)生的主要心腦血管不良事件（MACCE，包括死亡率、卒中、心肌梗死、再手術(shù)、心律失常、傳導(dǎo)阻滯）及預(yù)期的和非預(yù)期的不良事件均進行記錄，并詳細分析原因。
臨床試驗主要研究終點應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評價指標，目前建議以12個月的累積全因死亡率作為主要研究終點并估計樣本量，同時應(yīng)對以下次要終點進行評估，包括但不限于：
（1）器械成功率和手術(shù)成功率
（2）死亡率
① 即刻死亡率，用于評估導(dǎo)致即刻或術(shù)后72h內(nèi)死亡的術(shù)中事件；
② 術(shù)后30天及以后隨訪中的死亡事件；
③ 對于所有的死亡原因應(yīng)進行分析并記錄，非心源性死亡和心源性死亡的原因都應(yīng)進行分析，并判定同器械相關(guān)性。
（3）心肌梗死
（4）卒中
分級包括缺血性卒中（包括短暫性缺血發(fā)作，TIA）和出血性卒中；定義包括致殘性卒中和非致殘性卒中。應(yīng)對發(fā)生的卒中事件進行記錄，并詳細分析原因。
（5）出血
（6）急性腎損傷
（7）永久起搏器植入
（8）血管并發(fā)癥
（9）傳導(dǎo)阻滯和心律失常
（10）其他TAVI相關(guān)并發(fā)癥
包括轉(zhuǎn)變?yōu)橥饪剖中g(shù)、意外的心肺機械性輔助、冠脈閉塞、室間隔穿孔、二尖瓣損壞或失功、心包填塞、心內(nèi)膜炎、瓣膜血栓、瓣膜異位（移位、栓塞、錯誤釋放）等。
（11）瓣膜功能
包括瓣膜狹窄、瓣膜返流、瓣膜功能（如開口面積、壓力梯度）、瓣周漏等。
（12）患者術(shù)后生活質(zhì)量
3.臨床隨訪時間
臨床試驗方案中應(yīng)定義臨床隨訪時間，一般建議術(shù)后即刻、出院前、術(shù)后30天、術(shù)后6個月和12個月。為了評價長期安全性和有效性，建議長期隨訪。建議隨訪時間至少持續(xù)五年。
根據(jù)臨床試驗設(shè)計不同，為了收集額外的臨床數(shù)據(jù)而增加臨床隨訪時間點也是合適的，如評估瓣膜結(jié)構(gòu)性或非結(jié)構(gòu)性功能障礙。
4.境外已上市產(chǎn)品臨床資料要求
境外已上市產(chǎn)品如已經(jīng)在境外完成設(shè)計良好的、前瞻性的臨床試驗，且符合我國對于該類產(chǎn)品的臨床試驗要求，除應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外，還應(yīng)提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)開展的前瞻性臨床試驗資料；對于不適合常規(guī)外科手術(shù)、有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者和手術(shù)高風險但可進行常規(guī)外科手術(shù)、有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者人群，應(yīng)分別進行臨床試驗，臨床樣本量各不應(yīng)少于50例。
境外已上市產(chǎn)品在境外的臨床試驗資料如未符合我國臨床試驗要求，應(yīng)參照境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗要求開展研究。
已在中國境內(nèi)進行的臨床手術(shù)病例的回顧性臨床數(shù)據(jù)可作為參考資料提供。
四、其他
本指導(dǎo)原則中涉及的臨床研究終點，其定義建議采用VARC（Valve Academic Research Consortium）的定義。
五、參考文獻
1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）
2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）
4.Standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation clinical trials: a consensus report from the Valve Academic Research Consortium. Leon M. B.， et al. European Heart Journal， 2011， 32（2）: 205–217
5.Updated standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation：the Valve Academic Research Consortium-2 consensus document. Kappetein A. P.，et al. EuroIntervention，2012， 8（7）: 782-795
6.Transcatheter valve implantation for patients with aortic stenosis: a position statement from the European association of cardio-thoracic surgery（EACTS）and the European Society of Cardiology（ESC），in collaboration with the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions（EAPCI）. Vahanian A.，et al. European Heart Journal（2008）29，1463-1470
7.Transcatheter aortic valve implantation for aortic stenosis.（NICE interventional procedure guidance 586）
六、編寫單位
本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。
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